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LA MER UN FILON POUR LES BIOTECHS

Par publié le à 00h00

Les biotechnologies marines révèlent de plus en plus leur potentiel pour transposer à notre usage l'exceptionnelle richesse et l'inventivité des solutions mises en oeuvre par les organismes qui peuplent les océans.

C'est un peu du prestige du prix Nobel de chimie qui rejaillit sur les biotechnologies marines en distinguant les trois découvreurs de la GFP (Green fluorescent protein), l'un des traceurs les plus utilisés aujourd'hui en biologie. Cette protéine, qui émet une fluorescence verte en lumière UV et permet, couplée à n'importe quelle protéine, d'en suivre le devenir intime dans la cellule, vient en effet de la mer, plus précisément d'une méduse. Autre technique majeure distinguée en 1993 par un Nobel, l'amplification de l'ADN par PCR (polymerase chain reaction) doit aussi beaucoup au monde marin puisqu'elle repose sur des enzymes supportant les 70 à 90 °C indispensables à la réaction, souvent issues de bactéries des sources hydrothermales profondes. Deux exemples qui illustrent la richesse et la diversité des ressources biologiques marines, bien plus grandes que celles du monde terrestre où elles n'ont souvent pas d'équivalent : l'environnement extrême du milieu marin - froid, fortes pressions, obscurité... -, a conduit nombre d'espèces à développer des adaptations, des voies métaboliques, des molécules ou des structures, bref des solutions tout à fait uniques.

À la différence des autres secteurs des biotechnologies, les biotechnologies marines se définissent plus par leur source que par leur usage. Ce champ très vaste comprend donc les substances extraites des organismes marins ou élaborées en copiant, améliorant, modifiant des substances produites par ceux-ci, ou encore en adaptant des procédés identifiés dans le monde marin à des productions totalement différentes. Très divers, les domaines d'application des biotechnologies marines vont de la santé humaine, avec la recherche de médicaments nouveaux, les biopuces, les outils de diagnostic et la médecine régénérative, jusqu'à l'agroalimentaire et l'alimentation humaine ou animale, en passant par la nutracétique et l'aquaculture ; de l'environnement avec la préservation du milieu, la recherche d'énergies renouvelables, la remédiation, jusqu'à l'industrie avec les bioprocédés et les produits d'origine biologique, sans oublier la cosmétique.

Un investissement en capital-risque frileux

Cette dispersion rend difficile l'évaluation du poids économique des biotechnologies marines, dont des pans entiers sont intégrés dans d'autres secteurs d'activité. À titre indicatif, leur marché mondial était estimé à 2,2 milliards d'euros en 2004, avec un taux de croissance annuel compris entre 5 et 10 % selon les sources. Si les biomatériaux traditionnels pour l'agroalimentaire et l'industrie (alginates, carraghénanes, agar, chitosan) constituent environ la moitié de ce marché, de multiples produits à forte technicité et haute valeur ajoutée émergent à un rythme soutenu, surtout dans la santé et les procédés industriels.

Les États-Unis, le Japon et la Chine investissent beaucoup dans ce secteur, ainsi que, en Europe, le Royaume-Uni, la Norvège et l'Allemagne. En France, les biotechnologies marines reposent surtout sur de multiples start-up issues du monde universitaire, dans des régions de tradition maritime - Bretagne, Paca, Nord-Pas-de-Calais -, avec l'appui d'Oséo, de structures de transfert technologique régionales, et de programmes européens. Mais l'investissement en capital-risque reste globalement frileux, très en retrait des potentialités et des compétences. Ainsi, les biotechnologies liées à la valorisation de la filière pêche, dont la ressource diminue, demeurent en-deçà des enjeux, sachant que les sous-produits de la pêche représentent la moitié de la matière vivante extraite des océans. « Il faudrait être en capacité de récolter utilement ces sous-produits ; or les poissons sont traités en mer et l'activité dispersée tout le long des côtes. Une réflexion sur la valorisation par grands bassins pour arriver à faire travailler en commun sur les sous-produits des gens en concurrence pour les produits nobles devrait être mise en place, comme cela s'est fait dans la filière laitière », estime Gilbert Blanchard, de CBBdéveloppement, une structure régionale de transfert de technologies. Un diagnostic que pose également Jean Guezennec, responsable de la valorisation des biomolécules à l'Ifremer : « La fragmentation du secteur des biotechnologies est une réalité en France. Il y a un manque de coordination, et malgré des efforts, une insuffisance de relations entre secteurs public et privé, entre recherche et industrie. » Reste à savoir si les trois pôles de compétitivité dédiés, dont deux à vocation mondiale - le pôle Mer-Bretagne et le pôle-Mer Paca -, sauront créer le lien et les synergies qui font encore défaut. Et si, plus globalement, la pollution galopante du milieu marin n'en rendra pas l'exploitation de plus en plus aléatoire.

1. Molécules et procédés nouveaux pour l'industrie

De multiples procédés industriels font appel aux biotechnologies marines. Les bactéries extrémophiles des évents abyssaux possèdent des enzymes actives dans des conditions de pression, de température ou de salinité extrêmes. Depuis dix ans la société nîmoise Proteus exploite notamment la collection d'extrémophiles de l'Ifremer pour sélectionner, optimiser par évolution dirigée et produire l'enzyme répondant à un besoin industriel spécifique : rester efficace dans les conditions physico-chimiques très dures de la synthèse d'éthanol ligno-cellulosique, remplacer la catalyse chimique pour la production de dérivés "naturels" des corps gras, optimiser l'épuration d'effluents ou la dépollution de sites industriels, etc. Autre atout des bactéries extrémophiles, leur riche métabolisme du soufre. « La biodiversité enzymatique que nous exploitons repose largement sur ces extrémophiles. Mais désormais, le criblage à haut débit nous dispense de présumer une propriété de l'environnement initial d'une bactérie, ce qui nous évite aussi de rater l'enzyme recherchée, comme cette lipase optimale à 100 °C... pourtant isolée d'une bactérie arctique ! », précise Gilles Ravot, le PDG de Proteus. L'Ifremer a aussi développé une méthode de PCR optimale entre 96 et 103 °C au lieu des 70 °C habituels grâce à la polymérase d'une bactérie hyperthermophile des grands fonds, Pyrococcus abyssi.

Autre application, la production de granules de réserve de polyhydroxyalcanoate ou PHA par certaines bactéries marines placées en carence nutritive ou énergétique. Ces polyesters proches des plastiques pétrochimiques, totalement biodégradables, constituent jusqu'à 90 % de la biomasse bactérienne et sont récupérés par simple précipitation-filtration des granules. « Avantage supplémentaire, les propriétés mécaniques des PHA varient selon le substrat fourni aux bactéries. Ils sont aussi hydrosolubles et biocompatibles », explique Jean Guezennec, de l'Ifremer. D'où les applications à l'étude par Seadev avec Solvay dans le packaging, mais aussi en cosmétique et en vectorisation de médicaments.

La biodégradabilité des PHA est liée à leur chiralité, les voies biologiques produisant directement des énantiomères D ou L. D'où l'intérêt, aussi, de certains polymères marins comme intermédiaires de synthèse quand on veut éviter les mélanges racémiques produits par la synthèse chimique. Les exopolysaccharides sont plutôt intéressants comme chélateurs d'ions lourds ou comme additifs pour la récupération assistée du pétrole. Quant aux micro-algues, elles constituent surtout un outil potentiel de synthèse "à façon" de biomolécules complexes à forte valeur ajoutée. La start-up Algenics, qui développe la technologie, pourrait à terme se lancer dans la production de protéines recombinantes complexes. Diversité des procédés donc, mais aussi recherche de matériaux nouveaux, notamment biomimétiques. En témoigne le développement de colles à base de Dopa utilisables dans l'eau, inspirées de la composition du byssus des moules, des revêtements antibactériens à usage médical basés sur l'effet antibiofilm du chitosan dérivé de la chitine ou sur celui des furanones halogénés issus d'algues rouges.

2. Médicaments et matériaux pour la santé

Sur quelque 20 000 molécules d'organismes marins identifiées, 15 % sont biologiquement actives. Certaines ont donné des médicaments très puissants, souvent issus de toxines et autres métabolites secondaires produits par des invertébrés, des éponges notamment, ou leurs micro-organismes associés. La moitié de ces molécules sont anticancéreuses comme la cita- rabine ou, récemment, la trabectédine et l'aplidine, développées toutes deux à partir de tuniciers par l'espagnol Pharmamar, leader du bioprospecting marin en cancérologie. Des antiviraux majeurs comme la vidarabine, l'AZT et l'aciclovir proviennent aussi d'invertébrés marins, tout comme le ziconotide, un antalgique cent fois plus puissant que la morphine développée par l'américain Elan. Ce bioprospecting a beaucoup bénéficié des techniques de criblage à haut débit pour identifier des molécules d'intérêt. Mais les limites de collecte et de mise en culture de ces organismes rendent souvent indispensable le passage rapide à la production par synthèse chimique, hémisynthèse ou génie génétique.

En France, plusieurs molécules sont en cours d'évaluation. Par exemple, la roscovitine, un inhibiteur du cycle cellulaire en essais cliniques en cancérologie et en néphrologie. L'équipe du CNRS qui l'a identifiée à partir d'étoiles de mer est à l'origine d'une start-up, ManRos Therapeutics, qui développe d'autres inhibiteurs de kinases dans la maladie d'Alzheimer. C-Ris pharma, une autre biotech, s'intéresse à des peptides à activité anticancéreuse de la roussette qui, comme les autres sélaciens, semble protégée contre cette maladie.

Autres substances actives, les polysaccharides. Certains fucanes, polysaccharides sulfatés issus d'algues brunes, ont des propriétés proches de l'héparine. L'un d'eux, identifié par l'Ifremer, est développé par la société Thérapol pour des applications en régénération tissulaire, mais présente aussi une activité antithrombotique artérielle et anti-inflammatoire. Plusieurs bactéries marines relarguent aussi dans le milieu des exopolysaccharides ou EPS, qui ont parfois un potentiel thérapeutique. La bactérie de source hydrothermale profonde Vibrio diabolicus produit un EPS proche de l'acide hyaluronique qui stimule l'ostéogénèse. L'EPS d'Alteromonas infernus, autre extrémophile, présente après sulfatation la même activité anticoagulante que l'héparine. Le développement de ces molécules est assuré par Seadev, la biotech qui exploite la souchothèque bactérienne de l'Ifremer.

Les biomatériaux médicaux et substituts tissulaires constituent un autre domaine d'application. Biopolymère inerte et résorbable extrait des carapaces de crustacés, la chitine et ses dérivés sont largement utilisés en chirurgie (fils, pansements...). Les squelettes coraliens en carbonate de calcium ont une plasticité et une bioréactivité élevées et fournissent des substituts osseux poreux résorbables qui stimulent leur colonisation par les cellules osseuses. Des polysaccharides bactériens ou algaux, greffés à leur surface, renforcent cette régénération.

Autre substitut, sanguin celui-là, l'hémorgan est un transporteur d'oxygène dérivé de l'hémoglobine du ver marin Arenicola marina. Intéressant pour la conservation d'organes, le procédé développé par Hémarina, une start-up bretonne, pourrait trouver d'autres applications en pathologie vasculaire.

3. Énergie et environnement

Crise aidant, la production de biocarburants à partir des micro-algues suscite beaucoup d'intérêt. Ces micro-organismes ont un rendement photosynthétique excellent qui, optimisé en culture, peut donner jusqu'à 70 % du poids sec en lipides, soit 25 000 litres/hectare/an, quatre fois plus que l'huile de palme. « Le niveau d'investissement devient faramineux. Les levées de fonds ont atteint 1 milliard de dollars en quelques mois, avec plus de cent sociétés créées. Tous les grands groupes, Shell, Chevron, ENI... investissent », explique Jean-Paul Cadoret, le responsable du laboratoire de physiologie et biotechnologie des algues à l'Ifremer. Il demeure toutefois prudent : « Il reste des verrous techniques (surfaces disponibles pour les cultures, variabilité de l'ensoleillement, stabilité des cultures, méthode de récolte, impact environnemental des rejets d'azote, de phosphates...), mais le vrai problème, c'est le coût. La production est encore dix fois trop chère pour être compétitive. » Ce coût pourrait être réduit en couplant des installations de dépollution (de CO2, de nitrate, etc.) ou en valorisant des composants de la biomasse résiduelle.

Ces verrous, le projet Shamash, auquel participent le CNRS, l'INRIA, le CEA, plusieurs universités, l'Ifremer et des PME comme Valcobio et Alpha Biotech, a pour but de les faire sauter. « Nous y verrons clair dans cinq ans. Si on franchit ces obstacles, ce biocarburant sera en production industrielle d'ici à dix ans », estime Jean-Paul Cadoret. Énergie encore, mais aussi environnement : le bannissement définitif des peintures au tributylétain, efficaces mais très nocives, a relancé la course à l'antifouling idéal. L'en- jeu est de taille : la colonisa-tion inexorable des surfaces immergées par un biofilm bactérien sur lequel larves, micro-algues, vers, mollusques et balanes viennent se fixer, peut en six mois générer sur la coque 150 kg/m2 de salissures, et augmenter de moitié la consommation de carburant d'un navire. Les peintures antifouling actuelles, à base de cuivre et de biocides, restent polluantes. D'où la recherche de solutions écologiques. « Certaines éponges, certaines algues pourtant fixées, ne sont pas colonisées car elles produisent des molécules inhibant le biofouling. On cherche à formuler des peintures par micro-encapsulation de ces substances ou en les synthétisant », explique Claire Hellio, de l'université de Porthmouth. « La micro-architecture biomimétique est une autre approche, avec des peintures microstructurées reproduisant par exemple la conformation des stries très serrées de certaines moules qui les protègent du fouling. » Mais ces produits restent encore très chers.

Environnement toujours, le chitosan est utilisé comme floculent pour traiter les effluents industriels, et certaines bactéries marines servent à digérer des pollutions aux hydrocarbures. Des projets concernent aussi l'utilisation de biopolymères marins dans la fixation d'ions lourds et de peroxydases algales dans celle des composés halogénés.

4. Industrie agroalimentaire et nutraceutique

L'industrie agroalimentaire constitue un autre enjeu majeur pour les biotechnologies marines. Des phycocolloides texturants, émulsifiants et gélifiants comme les alginates (E400, E405) sont ex-traits d'algues brunes ; des épaississants et rétenteurs d'eau comme les carraghénanes (E407) et l'agar-agar (E406) d'algues rouges. Ces additifs omniprésents sont exploités par deux groupes concurrentiels, Carghill et Danisco. Les macrophytes (herbiers) alimentent une petite filière d'actifs nutritionnels et de micro-aliments. Des colorants comme le bêta-carotène que produisent des micro-algues (spiruline ou dunaliella), et l'astaxanthine, extraite des carapaces de crustacés, sont utilisés en alimentation animale ou humaine. Une voie d'avenir : l'exploitation des ulvanes, des polysaccharides riches en rhamnose extraits d'algues vertes (ulves). Ces gélifiants et texturants solubles proches des carraghénanes intéressent déjà plusieurs groupes alimentaires.

Le poisson se raréfiant, il faut accroître la valeur ajoutée des sous-produits de la pêche qui constituent 50 % du tonnage global. Ils sont traditionnellement recyclés en farines animales, leur peau sert à la production de collagène et de gélatine, et les cartilages à celle du chrondroïtine sulfate, un complément alimentaire aux propriétés anti-inflammatoi-res. La production d'huiles riches en oméga-3 offre une nouvelle voie de valorisation. Mais ces huiles sont aussi produites en début de chaîne alimentaire par les micro-algues. Huiles que le consortium formé ré-cemment par Roquette (nu-méro 1 de l'amidon), Bonduelle, Pierre Fabre, l'Inra et l'IP-Lille veut développer comme "aliment-santé". La concurrence s'annonce rude. L'extraction d'enzymes pour l'industrie - chitinases, pectinases, alginases... - ou d'hormones comme la calcitonine a aussi été envisagée, mais les modes d'organisation de la pêche ne s'y prêtent pas encore.

« Une autre piste, ouverte il y a vingt ans, arrive aujourd'hui à maturité : l'hydrolyse contrôlée des protéines de carcasses fournit des peptides fonctionnels qui conservent en partie leur activité initiale antistress, anti-oxydante ou satiétogène et sont utilisés en compléments alimentaires », expli- que Fabienne Guérard, de l'Ifremer. C'est la voie développée par la société Copalis. D'autres marchés sont visés, comme le pet-food et l'aquaculture.

L'INDUSTRIE COSMÉTIQUE AUSSI

La cosmétique assure un débouché à haute valeur ajoutée à de nombreux produits d'origine marine dont elle valorise l'image naturelle et tonique. Outre l'utilisation des colloïdes algaux gélifiants ou émulsifiants, de nombreux actifs cosmétiques ou de thalassothérapie sont extraits d'algues particulières. La gélatine et le collagène de poissons ont souvent remplacé leurs homologues bovins, et le chitosan est désormais très prisé dans les crèmes amincissantes. Mais la cosmétique se veut aussi de plus en plus scientifique, d'où son intérêt accru pour de nouvelles molécules issues des biotechnologies, par exemple les polysaccharides algaux ou bactériens, avec des effets revendiqués comme la prévention du vieillissement, l'action anti-inflammatoire et antiradicaux libres, la régénération et l'hydratation cutanées.

BIOTECHNOLOGIES POUR L'AQUACULTURE

En pleine expansion, le secteur des outils diagnostics et biocapteurs pour l'aquaculture porte sur le monitoring microbiologique des élevages et la qualité de l'eau (taux de phosphates, de nitrates, de pesticides...), la sélection génétique des espèces et l'amélioration des traits, la détection des larves et la surveillance de la croissance, et le repérage des blooms de micro-algues et de bactéries toxiques. Grâce au séquençage de multiples génomes de poissons, des sondes génétiques permettent désormais le suivi des déplacements des bancs, les croisements entre poissons sauvages et d'élevage, ou la traçabilité des produits. Peptide vaccinal dans micro-algues Ces progrès favorisent aussi le marché en expansion de vaccins oraux produits par génie génétique pour les espèces d'aquaculture, par exemple dans des cellules végétales. Stratégie voisine, celle suivie par la start-up nantaise Algenics pour produire un peptide vaccinal dans des micro-algues. Un autre enjeu pour l'aquaculture : réduire la part des farines et huiles de poissons dans l'alimentation des poissons d'élevage au profit de végétaux génétiquement modifiés, afin de diminuer la pression sur les stocks de pêche.

INVERTÉBRÉS MARINS

- Médicaments - Traceurs biologiques fluorescents - Composés anti-fouling - Colles

ALGUES

- Texturants alimentaires : alginates, carraghénanes, agar-agar, etc. - Polysaccharides - Actifs nutritionnels

crustacés (co- et sous-produits)

- Colorants (astaxanthine) - Chitine et chitosan

BACTÉRIES

- Polyesters - Exopolysaccharides

poissons (co- et sous-produits)

- Peptides fonctionnels - Farines animales - Collagène - Gélatine - Chondroïtine - Huiles riches en omega-3

MICRO-ALGUES

- Colorants (bêta-carotène) - Compléments alimentaires (spiruline) - Huiles riches en oméga-3 - Biosynthèse de molécules diverses

BACTÉRIES EXTRÉMOPHYLES

- Enzymes et autres molécules pour l'industrie

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