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[Traitement] Ce que l’on sait des deux études contradictoires sur l’efficacité du remdesivir contre les cas graves de Covid-19

[Traitement] Ce que l’on sait des deux études contradictoires sur l’efficacité du remdesivir contre les cas graves de Covid-19

© NIAID-RML

Une nouvelle controverse scientifique a marqué la recherche d’un traitement contre le Covid-19, ce mercredi 29 avril. Après un essai clinique probant réalisé par les services de santé américain, la Maison Blanche se prononce en faveur d’un traitement des cas critiques de Covid-19 au remdesivir, médicament développé par le laboratoire privé Gilead. Ce, alors qu’une autre étude, publiée dans The Lancet au même moment, fait état de résultats très décevants sur cette même molécule.

Tout est allé si vite. Ce mercredi 29 avril, à 16h23, heure française, le laboratoire pharmaceutique privé californien Gilead Sciences annonce des résultats « positifs » concernant son médicament antiviral remdesivir, obtenus dans le cadre d'un grand essai clinique mené sur des patients atteints du Covid-19 par les services de santé américains (NIH). Ceux-ci avaient indiqué à l’AFP qu’une annonce était attendue plus tard, probablement lors du briefing quotidien sur le coronavirus à la Maison Blanche. A 17h16, moins d’une heure plus tard, une autre étude, publiée dans la revue scientifique The Lancet, affirme au contraire que le remdesivir n'a « pas de bénéfice clinique significatif » contre le Covid-19. Et à 19h, la communication de la Maison Blanche parvient à la presse : « Le remdesivir a montré un effet "clair" dans le traitement du coronavirus. »

A première vue étonnante, cette succession d’annonces contradictoires n’est singulière, en réalité, que par la proximité temporelle entre celles-ci. Il n’est en effet pas rare que plusieurs études soient menées de front sur les effets d’un même médicament.

Nouveau « traitement standard » pour la Maison Blanche

Baptisé Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) et réalisé par l'Institut américain des allergies et maladies infectieuses (NIAID) depuis le 21 février, l’essai clinique mis en avant par par Gilead est le premier test randomisé de grande ampleur évaluant l’effet du remdesivir sur les malades du Covid-19 en le comparant à un placebo. Parmi les 1 063 patients testés dans 47 sites aux États-Unis et 21 autres en Europe et en Asie, dont des membres du paquebot Diamond Princess, un certain nombre recevait 200 mg de remdesivir le premier jour, suivi de 100 mg pendant 10 jours maximum. Les autres recevaient les mêmes doses, mais le remdesivir était remplacé par un placebo.

Les résultats fournis par les NIH américains semblent probants : comparés aux malades ayant reçu un placebo, les patients traités avec le remdesivir ont guéri en 11 jours au lieu de 15 jours. Ce qui signifie que le médicament expérimental remdesivir a accéléré de 31% le temps de rétablissement des malades du Covid-19. « Les données montrent que le remdesivir a un effet clair, significatif et positif pour diminuer le temps de guérison » des malades du coronavirus, a assuré le docteur Anthony Fauci, épidémiologiste et conseiller du président Donald Trump, lors de son briefing quotidien depuis la Maison Blanche. Selon lui, le remdesivir, administré en intraveineuse, peut désormais devenir « le traitement standard » pour lutter contre les formes graves du Covid-19. Le président américain a dans la foulée demandé à l'Agence américaine du médicament (FDA) d'accorder « rapidement » une autorisation d'utilisation en urgence qui permettrait au remdesivir d'être administré dans les hôpitaux hors d'essais cliniques.

« D’autres études sont nécessaire », selon les scientifiques chinois

Dans un communiqué à part, Gilead a également fait état d’un point d’étape, en phase 3, de son propre essai clinique SIMPLE visant à comparer différents dosages de remdesivir inoculés aux cas critiques de Covid-19, cette fois sans groupe témoin. « L'étude a démontré que les patients recevant un traitement au remdesivir de 10 jours ont obtenu une amélioration de leur état clinique similaire à ceux recevant un traitement de 5 jours », indique le communiqué, mettant en avant que le traitement pourrait être efficace rapidement. Un traitement plus court pourrait permettre à un plus grand nombre de patients d'être traités avec le médicament. « Gilead prévoit de soumettre l'ensemble des données pour publication dans une revue à comité de lecture dans les prochaines semaines. »

Pour l’instant, la seule étude évaluée  par un tel comité de lecture est celle publiée ce mercredi 29 avril dans The Lancet – mais qui avait fuité le 23 avril sur le site internet de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Menée par des chercheurs chinois du 6 février au 12 mars sur 237 malades dans dix hôpitaux de Wuhan, dont deux tiers traités par le remdesivir, elle livre des résultats bien moins encourageants. « Le traitement par remdesivir n’accélère pas la guérison ni ne réduit la mortalité liée au Covid-19 par rapport à un placebo », tranche l’étude.

« Malheureusement, notre essai a montré que, bien que sûr et bien toléré, le remdesivir n’a pas montré de bénéfice significatif par rapport au placebo, a commenté le professeur Bin Cao, l’auteur principal de l’étude, dans un communiqué du Lancet. Ce n'est pas l'issue que nous espérions, mais il faut avoir en tête que nous n'avons pu enrôler que 237 patients sur un objectif de 453, puisque l'épidémie avait été maîtrisée à Wuhan. » Selon lui, « d'autres études sont nécessaires pour déterminer si un traitement plus précoce au remdesivir, à plus fortes doses, ou en association avec d'autres antiviraux ou des anticorps neutralisants pourrait être plus efficace sur les patients atteints de formes graves ». Le docteur Anthony Fauci, de son côté, a tout simplement jugé l’étude chinoise « non adéquate ».

Perturber la synthèse de l'ARN viral messager et la duplication de l'ARN génomique viral

Antiviral développé par Gilead Sciences contre Ebola mais jamais approuvé pour aucune maladie à ce jour, le remdesivir est l’une des molécules les plus prometteuses actuellement pour lutter contre le Covid-19, car elle parviendrait à s’insérer dans l’ARN viral tout en échappant à la vigilance de l’exonucléase virale, et donc à bloquer la réplication du virus SAR-CoV-2.

Lorsqu’un virus a pénétré dans la cellule, il libère son ARN (acide ribo-nucléique) génomique. L’ARN polymérase du virus, l'une des 16 protéines présentes dans le virus, synthétise alors l’ARN messager et des copies de l’ARN génomique qui seront utilisées pour former de nouvelles particules virales.

Une stratégie antivirale classique consiste à perturber la synthèse des ARN viraux effectuée par l'ARN polymérase du virus. En effet, certains médicaments miment les nucléotides qui composent l’ARN et peuvent les remplacer lors de la réplication des ARN du virus, induisant des erreurs dans ces ARN et aboutissant au blocage de la réplication du virus.

Problème : les coronavirus sont les seuls virus à génome ARN qui possèdent un mécanisme de correction des erreurs. Il implique une enzyme appelée exonucléase, capable d’éliminer la plupart des analogues de nucléotides. « Un inhibiteur de cette exonucléase serait donc une molécule thérapeutique intéressante mais aujourd’hui, à ma connaissance, on n’en connait pas », se désolait Etienne Decroly dans les colonnes d’Industrie & Technologies le 23 mars. Le remdesivir pourrait en être un. Gilead s’est d’ailleurs séparé de son monopole sur la molécule en mars dernier pour permettre à d’autres chercheurs, comme l’équipe chinoise à l’origine de l’étude publie dans The Lancet, de la tester. Il est également testé dans un autre essai clinique très attendu, l’européen Discovery.

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