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Tests RT-PCR salivaires sur les asymptomatiques : pourquoi la HAS s’y oppose, envers et contre tous

Xavier Boivinet

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Tests RT-PCR salivaires sur les asymptomatiques : pourquoi la HAS s’y oppose, envers et contre tous

Depuis le 28 septembre, les étudiants de l'université de Liège sont invité à effectuer un test RT-PCR sur prélèvement salivaire toutes les semaines.

© Twitter / @UniversiteLiege - V. Bianchi

Pour limiter l’autorisation des tests RT-PCR salivaires aux personnes symptomatiques, la Haute autorité de santé (HAS) se base sur les résultats de l’étude Covisal. Celle-ci conclut à une part élevée de faux négatifs chez les asymptomatiques porteurs du Sars-CoV-2. Un constat en décalage par rapport à d’autres études publiées dans la littérature scientifique et aux initiatives entreprises dans d’autres pays où des dépistages massifs sont réalisés par RT-PCR salivaires. Pourquoi une telle divergence ? Décryptage.

Pas de symptôme, pas de test salivaire. Dans son avis du 18 septembre sur les tests RT-PCR du Covid-19 à partir de prélèvements salivaires, la Haute autorité de santé (HAS) a recommandé de ne pas rembourser ces tests pour les personnes asymptomatiques.

L'impact de cet avis négatif est tout sauf anodin : un dépistage massif de populations ciblées ou non signifie tester essentiellement des asymptomatiques. C'est même l'intérêt principal d'un tel dépistage, étant donné que les personnes symptomatiques vont déjà a priori faire réaliser un test de diagnostic. La HAS écarte donc la possibilité de réaliser ce dépistage avec les tests salivaires qu'appellent de leurs vœux de nombreux médecins et épidémiologistes comme Catherine Hill.

Des tests salivaires déjà largement utilisés pour le dépistage à l'étranger

Cette position de la HAS peut étonner alors que les tests salivaires sont déjà utilisés à de nombreux endroits pour faire du dépistage massif du Covid-19. « Pour dépister massivement des personnes asymptomatiques, il serait préférable d’arrêter les tests à base de prélèvements nasopharyngés, douloureux, pour passer immédiatement à des tests salivaires, comme au Japon », tranche Isao Yokota, professeur associé à l’université d’Hokkaido et premier auteur d’une étude publiée dans Clinical infectious diseases le 25 septembre et prépubliée sur medRxiv le 15 août.

Au Japon, les tests salivaires sont de plus en plus utilisés dans les hôpitaux et pour dépister massivement les cas contacts, assure Takanori Teshima, professeur à l’université d’Hokkaido : « Presque toutes les équipes professionnelles de baseball et de football les utilisent, tout comme les petites cliniques. La raison est qu’ils sont moins désagréables pour les patients et moins risqués pour le personnel médical. »

 

A l’université de Liège (Belgique) (cf. ci-dessus), depuis le 28 septembre, 30 000 étudiants et personnels sont testés chaque semaine par RT-PCR sur prélèvement salivaires. Dans celle de l’Illinois à Urbana Champaign (Etats-Unis), ce sont 40 000 personnes qui sont testés deux fois par semaine avec des tests RT-PCR salivaires simplifiés. Un dépistage qui essaime rapidement dans les campus américains.

La sensibilité de 24% de l'étude Covisal

Pour justifier leur position, la Haute Autorité de Santé s'appuie uniquement des résultats préliminaires de l'étude Covisal, menée en Guyane depuis cet été : seuls 24% des personnes infectées et asymptomatiques sont effectivement détectés par les tests salivaires dans cette étude.

Pourtant, plusieurs études publiées dernièrement mettent au contraire en avant une bonne sensibilité des tests RT-PCR salivaires chez les asymptomatiques. Dans leur article, les chercheurs de l’université d’Hokkaido comparent ainsi des tests RT-PCR sur prélèvements salivaires et nasopharyngés chez près de 2 000 personnes issues de deux cohortes. Celles-ci étaient soit des personnes ayant été en contact avec des cas positifs (161), soit  soumises à des tests systématiques à l’aéroport (1763).

Pour d'autres études, les tests salivaires sont supérieurs aux nasopharyngés

Ils constatent une sensibilité des tests sur prélèvement salivaire de 92 % contre… 86 % pour les prélèvements nasopharyngés. « De plus, les charges virales dans les deux types d’échantillons sont équivalentes si l’on en croit les Ct observés dans notre étude », ajoute M. Yokota. Le « Ct », ou « Cycle threshold », est le nombre de cycles d’amplification nécessaires pour pouvoir détecter le virus lors d’un test RT-PCR. S’il n’est pas une valeur absolue et peut varier d’un test à l’autre, il donne une idée de la charge virale dans l’échantillon initial.

Les résultats d’une équipe de chercheurs de l’école de santé publique de Yale (Etats-Unis) vont dans le même sens. Dans une correspondance parue le 28 août dans le New England Journal of Medicine, ils détaillent le dépistage de 495 soignants asymptomatiques grâce à des tests RT-PCR sur prélèvements salivaires et nasopharyngés. Chez 7 de ces 495 personnes, le prélèvement nasopharyngé dit « négatif » alors que le prélèvement salivaire dit « positif ». Une vérification effectuée dans un laboratoire certifié tranche la question : elles sont positives. Le test salivaire disait vrai.

Enfin, en France, une étude publiée le 5 août dans le Journal of Clinical Virology par des chercheurs de l’Hôpital de Purpan, à Toulouse, affiche une sensibilité des tests RT-PCR sur prélèvement salivaire de 88,2 % pour les porteurs asymptomatiques.

Des méthodologies imparfaites selon la HAS

Ces trois études, la HAS les a bien identifiées mais ne les a pas retenues, préférant s'appuyer uniquement sur l'étude Covisal. « Méthodologiquement, nous n'avons pas ce qu'il nous faut pour pouvoir garantir que les résultats sont fiables, explique Cédric Carbonneil, chef du service d'évaluation des actes professionnels à la HAS et en charge de la coordination de l'évaluation des tests diagnostiques moléculaires (RT-PCR) et sérologiques du Sars-CoV-2. Ces publications présentent un fort risque de biais - qui peuvent très bien expliquer des écarts de 30 à 40 points -, contrairement à l'étude Covisal pour laquelle nous avons défini le protocole au préalable. »

Parmi les « bonnes pratiques » méthodologiques que la HAS n’a pas retrouvées - ou pas identifiées par manque d’information - dans les études citées : la sélection des cohortes, qui doivent être formées de manière prospective et non rétrospective. « Souvent, les échantillons sont prélevés dans diverses cohortes existantes et regardés a posteriori », souligne M. Carbonneil. Autres biais possibles avancés : la connaissance à l'avance du statut positif ou négatif des patients avant de les tester de nouveau avec un autre type de test, ou encore la chronologie des prélèvements - ont-ils été réalisés au même moment ?

Cohortes « enrichies » en patients positifs

Enfin, certaines cohortes présentent des taux de prévalence élevés. L’une des deux utilisées par les chercheurs de l’université d’Hokkaido est constituée à partir de cas contacts et affiche un taux de positivité de 25 %. De même pour l’étude menée à l’Hôpital de Purpan (Toulouse) avec un taux de positivité de 36 % : « Les personnes testées provenaient essentiellement d’un même cluster dans lequel les gens vivaient en communauté sans gestes barrières », précise Marion Migueres, première autrice de l’étude.

« Ces cohortes « enrichies » en patients positifs peuvent mener à des performances surestimées », avertit M. Carbonneil. En effet, non seulement les cas contacts ont un risque plus élevé d’être infectés que des personnes prises au hasard, mais leur test intervient généralement quelques jours après l’infection potentielle. Un moment où la charge virale a de fortes de chances d’être significative et de donner un résultat positif pour les deux prélèvements, nasopharyngés et salivaires.

Infections anciennes et charges virales faibles

A l’inverse, un patient sans symptôme testé positif par prélèvement nasopharyngé dans le cadre d’un dépistage massif, sans ciblage, peut avoir été infecté il y a plusieurs semaines et avoir une charge virale faible. Celle-ci sera alors détectable par RT-PCR sur prélèvement nasopharyngé – très sensible – mais insuffisante pour être détectée par RT-PCR salivaire.

« Nous le retrouvons dans notre étude, souligne Mme Migueres. La concordance entre tests RT-PCR sur prélèvements salivaires et nasopharyngés est moins bonne en fin d’infection, quand les charges virales sont faibles. Une explication de la faible sensibilité à laquelle conclut l’étude Covisal pourrait être qu’ils ont dépisté des patients asymptomatiques qui avaient de faibles charges virales et qui étaient donc peu infectieux, voire pas du tout. »

Priorité : détecter les personnes contagieuses

Dans le document pré-publié par les auteurs de l'étude, cette hypothèse d'une surreprésentation de personnes asymptomatiques non contagieuses (et qui n'intéressent donc pas le dépistage) est aussi avancée. Mais non confirmée. « La sensibilité sur les échantillons salivaires des personnes asymptomatiques semble insuffisante, mais sans indication temporelle sur le moment de l’infection, il faudrait étudier les valeurs de Ct sur un échantillon plus grand », concluent-ils.

Pour Mme Migueres, les tests RT-PCR salivaires sont tout à fait adaptés pour détecter des personnes présentant un risque de transmettre le virus, qu’elles soient symptomatiques ou pas : « La perte de sensibilité concerne des patients peu infectieux et n’est donc pas très impactante, souligne-t-elle. Pour lutter contre la propagation du virus, ce que nous cherchons à savoir n’est pas vraiment si une personne est positive, mais si elle est contagieuse. » Or lutter contre la propagation du virus est bien la priorité numéro un à l’heure où l’épidémie de covid-19 reprend de plus belle.

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