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Reportage. Généthon BioProd industrialise la production des "gènes médicaments"

Reportage. Généthon BioProd industrialise la production des

facade du généthon bioprod

Alors que les premiers essais cliniques de thérapie génique démarrent, l’AFM-Téléthon doit maintenant se montrer capable, avant tout le monde, de produire les "gènes médicaments" en grande quantité. Pour cela, l’association a ouvert en 2013 sur le Génopole d’Evry le centre Généthon BioProd, qui pourra, à pleine capacité, produire près de 30 lots cliniques par an. Reportage.

Au centre de production Généthon BioProd, 70 personnes spécialistes de la bio-production se relaient dans un bâtiment de 5 000 m² dédié à la production en série de médicaments de thérapie génique. A l’intérieur du bâtiment, nous n’apercevons les bioréacteurs que de loin, à travers les vitres du couloir que nous traversons. Derrière les vitres sont cultivées puis purifiées des cellules qui produisent des "gènes-médicaments" pour la thérapie génique. L’air y est renouvelé toutes les deux minutes, et les procédures de déplacement des techniciens très sévères. Des conditions de sûreté nécessaires pour assurer la qualité des lots de médicaments qui permettent d’assurer les premiers essais cliniques de thérapies géniques, avec la montée en échelle de la production. Le centre a représenté un investissement de 28 millions d’euros « Nous sommes les seuls à faire cela au monde, souligne Frédéric Revah, le directeur général de Généthon. Les plus gros laboratoires pharmaceutiques viennent nous visiter ».

Le premier succès de la thérapie génique date de mars 1999, lorsque des équipes de l’Inserm, de l’AP-HP et de l’Université Paris Descartes traitent pour la première fois par thérapie génique des "bébés bulles", des enfants atteints d’une maladie les privant de défenses immunitaires, et qui ne vivaient jusque-là, en général, pas plus de deux ou trois ans. Quinze ans après, huit adolescents sur les dix ont survécu et mènent une vie normale. Les bébés avaient été soignés par réinjection dans leur système nerveux de cellules sanguines préalablement prélevées et génétiquement modifiées.

                  
                 Les "gènes-médicaments" sont produits dans des bioréacteurs de 400 litres
                et à terme dans des bioréacteurs de 1 000 litres, soit une échelle industrielle.

 

Des gènes-médicaments insèrent les gènes correcteurs dans les cellules de l’organisme

Mais pour traiter les autres cellules du corps telles que les muscles ou la rétine, les techniques de thérapie génique sont plus complexes. Elles consistent à utiliser un "gène-médicament" composé d’un vecteur, le virus rendu inoffensif, qui transporte avec lui le gène correcteur, copie fonctionnelle du gène déficient des cellules à traiter. Ce type de gènes est aujourd’hui très facilement synthétisé par des entreprises spécialisées dans la synthèse de séquences d’ADN. Le gène-médicament est injecté en grande quantité dans le sang, à partir duquel le virus va pouvoir "insérer" le gène correcteur dans les cellules. Sans toucher au gène déficient, le plus généralement par défaut d’expression, le gène correcteur apporte la fonction manquante.

Pour soigner même un seul patient, le nombre de cellules à cultiver est énorme. Ce qui pose un vrai défi en termes de production. Il y a encore cinq ans, le traitement d’un seul patient aurait nécessité trois ans de travail pour obtenir suffisament de gènes médicaments !

Des cellules humaines produisent les gènes médicaments dans des bioréacteurs

Le bâtiment comprend 2 500 m² de salles blanches du type P3.

Pour produire en quantités suffisantes les gènes médicaments nécessaires aux premiers essais cliniques, le Généthon a ouvert le premier centre au monde de production de médicaments de thérapie génique, Généthon Bioprod, situé au sein du génopole d’Evry. « Pour produire des gènes-médicaments de manière industrielle, nous avons dû mettre en place un nouveau protocole. Nous utilisons des cellules humaines immortalisées pour produire et assembler le composant virus et le composant thérapeutique. Depuis les années 1980, on sait faire produire de l’insuline par des cellules. Nous leur faisons faire la même chose pour des éléments plus complexes. Puis nous avons dû inventer de nouvelles technologies qui nous permettent de produire des cellules en grande série », explique Frédéric Revah. Pour commencer, les chercheurs ont inventé des cellules qui n’ont plus besoin d’adhérer à un support, et peuvent survivre en suspension. Elles sont alors cultivables dans des bioréacteurs, dont les chercheurs du Généthon ont optimisé en laboratoire les conditions de culture dans des bioréacteurs de 2 litres puis un bioréacteur de 200 litres. Les cultures sont ensuite purifiées dans des colonnes chromatographiques grâce auxquelles sont isolés et concentrés les gènes-médicament eux-mêmes.

Au centre de production lui-même, les bioréacteurs, au nombre de quatre, atteignent 400 litres. Cette année, le centre pourra ainsi produire une vingtaine de lots, un lot représentant la quantité de gènes médicaments produits en un cycle de quelques mois dans un bioréacteur et coûtant entre 300 000 et 500 000 euros. Un lot peut ainsi permettre de soigner trois patients pour des maladies hématopoïétiques, dix patients atteints de la maladie de Duchesne, et cent patients pour des maladies de la rétine. A pleine capacité, le centre pourra produire près de trente lots cliniques de gènes-médicaments par an, une quantité nécessaire pour assurer la production nécessaire aux nombre d’essais cliniques, qui augmente partout dans le monde. Cinq nouveaux  essais cliniques sont lancés cette année au Généthon, puis huit l’année prochaine.

 

 

 « Le Généthon, un laboratoire qui rivalise avec les grands groupes pharmaceutiques »

Le laboratoire Généthon, créé et financé en 1990 par l’Association française contre les myopathies, est pionnier dans la compréhension et la manipulation du génome pour le traitement des maladies. Il est composé de 230 experts qui travaillent dans 10 000 m2 de laboratoires. Sur ces 30 milions d’euros de budget, 80% sont financés par l’AFM Téléthon. Il rivalise avec les plus grosses entreprises pharmaceutiques et a reçu en 2012 le prix Gallien, le prix de référence pour la recherche pharmaceutique.. En 2013, il est le premier laboratoire créé par une association – et financé en grande partie par des dons - à obtenir le statut de laboratoire pharmaceutique, qui lui permet de commercialiser et mettre sur le marché des médicaments. Une étape obligatoire pour tester sur l’homme les technologies de thérapies géniques qu’il développe dans ses laboratoires et qui arrivent à maturité.

 

 

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