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Pharmacovigilance : faut-il tout remettre à plat ?

MURIEL DE VÉRICOURT redaction@industrie-technologies.com

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La réglementation qui encadre la commercialisation des médicaments est sous le feu des critiques. Certes, le dossier Mediator se distingue surtout par de nombreuses irrégularités sur lesquelles il appartiendra à la justice de statuer. Toutefois, on peut douter que le système, même en fonctionnant normalement, aurait évité le désastre. IT a choisi de se pencher sur l'une de ses composantes : la surveillance des médicaments après leur mise sur le marché.

Le médicament à risque zéro n'existe pas, rappelle Fabrice Meillier, responsable des affaires réglementaires au sein du syndicat des industriels de la pharmacie, le Leem. Si une molécule est efficace, son usage doit en effet être assorti de précautions. Cette question de la balance entre bénéfice et risque est évidemment prise en compte dès la phase de développement d'un candidat médicament et lors des études cliniques qui précèdent sa mise sur le marché. Reste que la probabilité que des effets secondaires rares surviennent au sein des petits effectifs de ces études cliniques est faible. D'où la nécessité de surveiller l'impact d'un médicament dans la population générale. En France, ce sont les centres régionaux de pharmacovigilance qui sont au coeur de ce dispositif (voir contexte). Les industriels les épaulent non seulement en transmettant à l'Afssaps les signalements d'effets indésirables qui leur sont directement adressés, mais aussi en soumettant à dates fixes des rapports fournissant une analyse élaborée des données de pharmacovigilance recueillies même à l'étranger.

TRAQUER PLUS EFFICACEMENT

LES EFFETS INDÉSIRABLES

Ce maillage territorial est-il un atout ? « Dans le contexte actuel, ce serait de mauvais goût de ma part de dire que le système fonctionne bien. Pourtant, par rapport à d'autres pays, l'organisation française est plutôt considérée comme performante. Nous assurons une analyse et un suivi des dossiers et entretenons des échanges réguliers avec nos correspondants. En un mot, nous ne sommes pas une simple boîte aux lettres », fait valoir Thierry Vial, responsable du centre régional de pharmacovigilance de Lyon. Un avis que le président de l'Institut Necker, Philippe Even, ne partage pas (voir page 70). « Quoi qu'il en soit, on est tous d'accord qu'il y a des choses à modifier », convient Thierry Vial. Quoi exactement ? C'est là que le débat commence. Faut-il, par exemple, laisser aux patients la possibilité de notifier eux-mêmes un problème ? Si certains spécialistes de santé publique font valoir que cela permettrait de récolter davantage d'informations, d'autres objectent que l'information ainsi obtenue pourrait s'avérer difficile à exploiter. D'autres propositions sont plus consensuelles. C'est le cas de l'idée d'informer plus largement les médecins sur le lancement d'une surveillance particulière de tel ou tel médicament, même si les experts s'interrogent sur l'opportunité de transmettre largement cette information au grand public, au risque de générer des inquiétudes inutiles. La nécessité d'inciter les médecins à déclarer davantage est en revanche largement reconnue. « L'an dernier, sur 250 000 personnes susceptibles de déclarer, il n'y a eu que 26 000 déclarations », pointe Philippe Even. Chronophage et non rémunérée, la démarche de notification souffre en outre de n'être qu'insuffisamment valorisée. Contrairement aux réseaux de surveillance de la grippe, qui se font connaître des professionnels en diffusant largement l'information recueillie grâce aux médecins bénévoles qui y participent, les instances de la pharmacovigilance n'ont pas organisé le retour systématique de l'information à l'ensemble du monde de la santé. Résultat : les professionnels en ville ne sollicitent généralement les centres que s'ils sont face à un problème majeur. Pour le Docteur Claude Leicher, du syndicat des médecins généralistes, « il faut changer la mentalité de notre système de santé, orienté sur le soin et pas sur la santé. Si nous avions des données sur la santé de la population, cela nous permettrait d'orienter notre action. La mise en place d'un réseau de surveillance formalisé, impliquant plus spécifiquement certains médecins pourrait, par exemple, être une piste ». La sensibilisation des médecins aux enjeux de la pharmacovigilance figure d'ailleurs parmi les propositions formulées par Xavier Bertrand, ministre de la Santé et des Solidarités, le 15 janvier dernier lors de la remise du rapport de l'Inspection générale des affaires sociales (voir encadré Mediator).

AFFINER LE TRAITEMENT DE L'INFORMATION

« Un système de commissions foisonnant, chronophage et donnant l'illusion de la transparence des dossiers » : ce document remis au ministre est sans tendresse pour le traitement par l'Afssaps de l'information émise par les centres régionaux et les industriels. Faut-il tout simplement supprimer l'agence ? Dans une tribune publiée par le quotidien Libération le 12 janvier, dans laquelle il indique son prochain départ de l'Afssaps, son directeur général Jean Marimbert met en garde contre « le mirage des restructurations » et prend ses distances avec la proposition de séparation des instances délivrant les autorisations de mise sur le marché et de celles qui décident du retrait des médicaments pour éviter que les mêmes experts n'aient l'impression de devoir se déjuger. Pour Philippe Even, au contraire, « la pharmacovigilance doit absolument être rendue indépendante. Ce n'est ni la même urgence, ni la même aptitude scientifique et psychologique que d'étudier des dossiers de mise sur le marché ». Le professeur Jacques Descotes, responsable du centre antipoison et de pharmacovigilance de Lyon, regrette pour sa part que le système tel qu'il est ne dispose pas des moyens pour remplir sa mission. « Le problème du Mediator n'est pas tant un problème de détection du signal qu'un problème de gestion de ce signal et de management. La pharmacovigilance souffre surtout d'être sous-équipée, sous-financée et sous-organisée. » De fait, si la circulation de l'information en Europe doit être prochainement optimisée par obligation faite aux agences nationales de faire remonter l'information via une base de données communes, le croisement au niveau national des recueils de notifications avec d'autres informations, pourtant réclamé depuis des années par les professionnels, reste, lui, encore un projet. Pourtant, superposer ces données avec les dossiers d'indemnisation de la sécurité sociale ou d'hospitalisation, ou même avec les dossiers médicaux des médecins de ville serait souhaitable. Mais cette évolution exigerait des adaptations techniques, non seulement pour que les logiciels utilisés par les différents acteurs soient compatibles entre eux, mais aussi pour traiter l'information ainsi générée. « Nous avons développé un outil d'analyse linguistique visant à alerter les médecins sur la survenue d'infections nosocomiales, en repérant et en reliant entre eux les noms d'antibiotiques et ceux de symptômes. Cette technologie pourrait être adaptée à une démarche de pharmacovigilance », témoigne par exemple Frédérique Segond, responsable du groupe linguistique au centre de recherches européen de Xerox. De leur côté, beaucoup d'industriels ont développé en interne des bases de données connectées ainsi que des outils d'analyse.

ANTICIPER LE RISQUE

Dernière option et des plus tentantes : travailler à rendre la surveillance des médicaments moins utile, en affinant la prévision du risque en amont. Un objectif que poursuivent évidemment les industriels, en s'intéressant à la question de la toxicité dès les phases de développement et de recherches cliniques, mais qui pourrait, à long terme, être épaulées par la technologie. C'est le champ des modèles « in silico », à savoir des simulations informatiques de l'action des médicaments. Ils permettent par exemple d'identifier des profils génétiques particuliers de patients qui les exposeraient à des effets indésirables spécifiques. Si les industriels restent discrets sur les recherches qu'ils mènent sur le sujet, cette solution pourrait prendre de l'importance dans les années à venir. Reste que, dans l'intervalle, le système n'échappera pas à une refonte en profondeur.

SIGNALEMENT

Moins de 30 000 notifications d'effets secondaires indésirables de médicaments sont réalisées chaque année par des médecins ou des pharmaciens français.

CONTEXTE

En France, médecins et pharmaciens doivent notifier à des centres régionaux de pharmacovigilance tout effet secondaire inattendu d'un médicament dont ils ont connaissance. Une information transmise à l'Agence française de sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé (Afssaps), qui recueille également les données collectées par les industriels sur le sujet. Des commissions spécialisées traitent ces dossiers au sein de l'agence et son directeur peut, en fonction de la gravité de ces alertes, suggérer au ministre de la Santé le retrait d'un médicament.

JACQUES DESCOTES, responsable du centre antipoison et de pharmacovigilance de Lyon

« LA PHARMACOVIGILANCE SOUFFRE SURTOUT D'ÊTRE SOUS-ÉQUIPÉE, SOUS-FINANCÉE ET SOUS-ORGANISÉE. »

Mediator, la surveillance mise en échec

Entre la première enquête officielle de pharmacovigilance concernant le Mediator, du laboratoire Servier et son retrait du marché en 2010, plus de dix ans se sont écoulés. L'inspection générale des affaires sociales a remis le 15 janvier un rapport visant à expliciter les dysfonctionnements expliquant cette inertie. Le système de pharmacovigilance figure au banc des accusés et sera au centre d'un second rapport à paraître prochainement. Lors de la remise du rapport, Xavier Bertrand a d'ailleurs annoncé le lancement d'une concertation qui travaillera jusqu'en mai 2011 à une refonte du système.

« Le système actuel assure une gestion globale du risque »

SOIZIC COURCIER DIRECTRICE MÉDICALE ET DES AFFAIRES RÉGLEMENTAIRES CHEZ GSK

« Le système de pharmacovigilance a déjà évolué au cours des dernières années. Beaucoup de choses ont été mises en place depuis les années quatre-vingt. Les méthodologies et les procédures utilisées actuellement permettent d'assurer une gestion globale du risque, même s'il faut évidemment se situer dans une logique de progression continue de ce système. On pourrait, par exemple, travailler sur des marqueurs de toxicité permettant d'affiner les alertes, dès la phase de recherche. Ou encore sur les outils utilisés après la mise sur le marché, en travaillant sur les bases de données et en renforçant la pharmacoépidémiologie. La notification spontanée pourrait être renforcée par une formation des praticiens et une information des patients. Il y a aussi un travail à faire pour rétablir la confiance dans l'évaluation. »

« Une véritable usine à gaz »

PHILIPPE EVEN PRÉSIDENT DE L'INSTITUT NECKER

« Il n'y a aucun atout français : le système est consternant. Les centres régionaux me font rire. Comme s'il n'y avait pas Internet, le téléphone... Les notifications qu'ils recueillent passent par des commissions en cascade. Une véritable usine à gaz. Dans chacune de ces commissions, le rapporteur qui a travaillé le sujet soumet son avis au vote des autres membres, qui le découvrent et sont donc de facto incompétents. L'avis est collectif, donc irresponsable. De plus, l'agence rend chaque année 80 000 décisions liées à tout ce qui touche au médicament, ce qui prouve qu'il n'y a pas de hiérarchie de problèmes ni dans l'importance, ni dans l'urgence. Même sans la moindre influence politique, même sans la moindre corruption - et il y en a -, ça ne pourrait pas marcher. C'est un organigramme d'énarques, fait pour traiter des situations de long cours, pas pour réagir dans l'urgence.

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