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Objectifs : des médicaments sur mesure

La pharmacogénomique vise à concevoir des médicaments mieux adaptés à chaque individu. Des tests seront capables de prédire la réponse d'un malade à un traitement.


En France, un million de jours d'hospitalisation par an seraient dûs aux effets indésirables des médicaments ! Moins grave, mais tout aussi étonnant, un tiers des malades en moyenne ne retirent aucun bienfait du traitement qui leur est prescrit ! Ces chiffres illustrent une réalité : nous ne sommes pas égaux devant les médicaments. À cela un remède : la pharmacogénomique.

Cette technique consiste à tenir compte des différences entre les individus pour développer une médecine personnalisée. Elle vise à concevoir des médicaments adaptés à chacun et à développer des tests capables de prédire la réponse d'un malade au traitement qu'on lui propose.
Barry Robson, du centre de biologie d'IBM, imagine déjà un scénario pas si futuriste que cela : le patient présente à son médecin une puce électronique où sont inscrites les caractéristiques de son génome. Et le praticien en déduit le médicament le mieux adapté à son profil...

Pour parvenir à ses fins, la pharmacogénomique étudie d'abord les variations génétiques individuelles que l'on appelle polymorphismes d'un seul nucléotide (ou SNP). Entre deux personnes, le même gène (une séquence d'ADN) peut différer par la substitution dans la séquence d'une seule base (nucléotide). Or cette petite différence peut avoir une grande influence sur l'action d'un médicament. Comment ? En modifiant par exemple l'activité des enzymes chargées de les transformer.

Évaluer l'efficacité thérapeutique plus tôt
Les cytochromes P450, synthétisées par le foie, figurent parmi ces enzymes.
Or, on a découvert une cinquantaine de SNP sur le gène qui code pour les cytochromes. Que ces dernières jouent mal leur rôle et le médicament risque d'être inefficace ou, pire, de s'accumuler dangereusement dans l'organisme. Des effets indésirables pour le patient... mais aussi pour le producteur du médicament. Ainsi, début avril, le laboratoire Knoll faisait l'objet d'une mise en garde des autorités françaises contre son médicament anti-obésité sibutramine (déjà suspendu en Italie) pour cause d'effets secondaires indésirables. Avec un manque à gagner qu'on imagine considérable, vu le marché potentiel concerné.

L'enjeu de la pharmacogénomique n'est pas uniquement de santé publique, il est également industriel. Abbott a été le premier à miser, dès 1997, sur cette nouvelle discipline. Il s'agissait pour le laboratoire américain d'identifier (en partenariat avec le français Genset) les gènes responsables des désordres hépatiques observés chez certains patients traités avec son antiasthmatique Zyflo.

Depuis, la plupart des groupes pharmaceutiques se sont engagés dans cette voie. Bayer a ainsi signé, début 2001, un ambitieux contrat avec l'américain Curagen. Au programme : l'évaluation de l'efficacité et de la toxicité de l'ensemble de ses molécules en phase de développement. Le but est de raccourcir ce processus en éliminant le plus tôt possible les composés toxiques. Ces travaux de toxicogénomique devraient aboutir à une base de données de gènes marqueurs de toxicité.

Raccourcir le développement de médicaments n'est pas le seul atout de la pharmacogénomique. Cette voie permettra aussi aux laboratoires de récupérer des molécules abandonnées pour cause de toxicité et pourtant efficaces sur certains patients, dont il suffira de déterminer le profil génétique.

Côté technologie, la pharmacogénomique fait appel à des outils complexes tels que le génotypage à haut débit, la protéomique ou encore la bio-informatique. Ainsi, pour détecter les polymorphismes du génome humain (qui se comptent sans doute en dizaines de millions), un consortium s'est créé en 1999 autour d'IBM et de Motorola. Une entité où se côtoient AstraZeneca, Bayer, Aventis Bristol-Myers Squib, Hoffman-La Roche, GlaxoSmithKline, Pfizer...

La biopuce semble être l'outil idéal. La société californienne Affymetrix a ainsi développé une puce à ADN avec le centre médical de l'Université de Georgetown. Elle détecte plusieurs altérations connues de gènes codants pour des enzymes impliquées dans le métabolisme des bêta-bloquants (contre l'hypertension) et de certains antidépresseurs et anticonvulsifs.

Autre spécialiste américain des biopuces, Nanogen propose une NanoChip pour l'analyse des polymorphismes (SNP). De même, au National Institute of Environmental Health Sciences, une biopuce a été conçue pour les recherches de toxicogénomique. La ToxChip présente plus de deux mille gènes humains sélectionnés pour leur rôle dans la réaction des cellules aux produits toxiques. Un principe qui intéresse Boehringer Ingelheim et GlaxoSmithKline.

Adapter les traitements de chimiothérapie
Science toute jeune, la pharmacogénomique commence à livrer quelques résultats. La société américaine Genaissance vient par exemple d'identifier une centaine de gènes impliqués dans la réponse aux anticholestérols de la famille des statines. On se rappelle que, l'an dernier, les problèmes de toxicité de telles molécules avaient fait trembler Bayer...

Reste que le cas des maladies cardio-vasculaires n'est peut-être pas le mieux adapté à la pharmacogénomique. Comme l'explique Philippe Amouyel, à l'Institut Pasteur de Lille, " s'il existe pour ces maladies une composante génétique complexe définissant une susceptibilité individuelle, il faut aussi tenir compte de l'alimentation, du tabac... et de leur interaction avec cette composante génétique ".

En cancérologie, Thierry Cresteil de l'Institut Gustave Roussy (à Villejuif) étudie cette voie pour adapter les traitements de chimiothérapie à chaque patient." L'efficacité de ces traitements dépend essentiellement de leur concentration au niveau de la cible cellulaire, mais il faut éviter leur accumulation excessive dans l'organisme. Les chercheurs étudient notamment les polymorphismes de gènes codant pour les enzymes responsables de l'élimination des médicaments. "

À l'Institut Curie (à Paris), Jean-Paul Thiery a entrepris un partenariat avec Astra Zeneca pour établir un profil d'expression génétique caractérisant chaque type de tumeur du sein. L'objectif est de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et de pouvoir prédire la réponse de ces tumeurs aux traitements de chimiothérapie et de radiothérapie.

D'autres travaux se focalisent sur le traitement de la schizophrénie. À l'Institut de psychiatrie de Londres, il est question d'un test prédictif pour la réponse des patients à la clozapine (antipsychotique). Sanofi-Synthélabo travaille aussi à un nouveau médicament contre la schizophrénie. Enfin, des résultats sont attendus dans le traitement du sida et aussi de la maladie d'Alzheimer. Michel Le Toullec

Les médicaments ont des effets très différents selon les malades
Ces réponses différentes sont dues, en grande partie, aux variations individuelles du génome humain.
La pharmacogénomique exploite ces variations pour concevoir des traitements adaptés au profil génétique de chacun ; et pour prévoir, grâce à des tests, la réponse d'un patient à un traitement donné.

Il faut identifier les variations individuelles de l'ADN
Une seule base qui change dans une séquence d'ADN (le polymorphisme d'un seul nucléotide ou SNP) suffit à constituer une variation.
Fin 2001, près de deux millions de polymorphismes ont déjà été identifiés, mais cela ne représente que quelques pourcents de la tâche à mener.

Il faut prévoir la toxicité des molécules susceptibles d'être des médicaments
C'est l'objet de la toxicogénomique qui étudie l'impact d'une nouvelle molécule sur les gènes qui commandent les réactions à une agression toxique.
L'outil de base est une puce ou un microréseau comportant des milliers de séquences de gènes. La toxicité d'une molécule étant établie pendant la phase de développement on l'écarte plus tôt qu'avant.


DEUX SOCIÉTÉS FRANÇAISES EN POINTE
1. EXONHIT PRÉVOIT LA RÉPONSE AUX MÉDICAMENTS
ExonHit, fondée en 1997 (à Paris), a conçu le Proof-Hit, un outil capable d'identifier la réponse d'un patient à différents traitements anticancéreux. Il s'agit d'une puce portant des variants d'ARN qui caractérisent la réponse d'une tumeur à des chimiothérapies. L'analyse d'un prélèvement (tissu, sang) permet alors de déterminer le traitement à prescrire.
Autre outil, le Profile-Hit permet d'identifier les patients susceptibles de mal réagir à un médicament donné. ExonHit propose aussi un système de toxicité prédictive : le Safe-Hit porte des séquences d'ADN sélectionnées parmi celles impliquées dans les mécanismes de défense activés par le gène p53. 

2. GENODYSSEE DÉTECTE LES SNP FONCTIONNELS
Créée en 1999 (aux Ulis), GenOdyssee étudie les polymorphismes qui ont une influence directe sur l'expression du gène ou sur sa fonction. Ce sont les SNP fonctionnels. Sa plate-forme permet la détection de SNP (à raison de 2 880 échantillons/jour) et leur génotypage (30 000/jour). Ses chercheurs ont ainsi étudié des dizaines de gènes codant pour les cytokines, liées à de nombreuses maladies (inflammatoires, infectieuses, auto-immunes, le diabète, l'ostéoporose...). Grâce à un partenariat avec l'Inserm, GenOdyssee compte identifier des SNP fonctionnels liés à la résistance de l'hépatite C à l'interféron, à la prédisposition de patients au rejet de greffes...

LES ACTEURS MAJEURS DE LA PHARMACOGÉNOMIQUE
Partenariats avec des groupes pharmaceutiques
MILLENNIUM (USA) www.millennium.com
Traitement de pathologies (cardio-vasculaires, cancers, ostéoporose, infections virales...) avec Bayer Développement d'anti-inflammatoires avec Novartis Tests cliniques en oncologie avec Bristol-Myers Squib
GENSET (FRANCE) www.genxy.com

Étude de la réponse à l'anti-asthmatique Zyflo d'Abbott Traitement d'une maladie du système nerveux central avec Sanofi-Synthélabo
CURAGEN (USA) www.curagen.com
Traitements contre l'obésité et le diabète avec Bayer Analyse de l'efficacité et de la toxicité de l'ensemble des molécules en développement chez Bayer
CELERA (USA) www.celera.com
Médicaments anticancéreux ciblant la tubuline avec Pierre Fabre
DECODE (ISLANDE) www.decode.com
Identifier les patients répondant aux traitements cardiovasculaires développés par Pharmacia
VERTEX PHARMACEUTICALS (USA) www.vpharm.com 
Médicaments interagissant avec les kinases (protéines impliquées dans les cancers, les maladies cardio-vasculaires, anti-inflammatoires...) avec Novartis

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