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Maladies génétiques : faut-il banaliser le dépistage par séquençage ADN ?

Ludovic Fery

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Des tests rapides et sans risque pour la femme enceinte peuvent dépister les maladies génétiques du bébé avant sa naissance. L'analyse de l'ADN pourrait identifier à l'avance une pathologie grave. La technologie est-elle assez fiable pour endosser une telle responsabilité ?

Pour la première fois, un test génétique va servir à dépister la trisomie 21 du bébé en analysant le sang de la mère. Sequenom, la société qui le commercialise, vise un marché potentiel de 750 000 femmes par an, rien qu'aux États-Unis. C'est en effet le nombre estimé des futures mères qui ont un risque élevé de donner naissance à un enfant trisomique. Pour l'heure, ce test constitue seulement une preuve supplémentaire du risque. Celui-ci doit toujours être confirmé par un caryotype, le diagnostic en vigueur outre-Atlantique comme en Europe, c'est-à-dire une carte d'identité des chromosomes du bébé par prélèvement de liquide amniotique ou du placenta en formation.

Si le test de Sequenom n'a pour l'instant pas vocation à remplacer le diagnostic traditionnel, il soulève deux questions. D'abord, comme il livre un résultat exact dans 99,1% des cas et nécessite une simple prise de sang, ne va-t-il pas un jour se substituer aux procédures invasives, qui présentent un risque pour le bébé ? Bien que fiable, le résultat est par ailleurs long à obtenir. Avec le recul sur des milliers de grossesses, le corps médical pourrait très bien décider que le test sanguin, plus rapide, se substtue à l'amniocentèse, chez les femmes présentant un risque élevé comme faible, voire qu'il s'étende à l'ensemble des grossesses. « Notre test a été approuvé suite à une étude clinique de grande échelle portant spécifiquement sur les femmes à haut risque de porter un enfant trisomique. Des études supplémentaires sont nécessaires pour valider le test pour l'ensemble des femmes enceintes », souligne Mathias Ehrich, directeur R&D de Sequenom.

LE RECOURS AU SÉQUENÇAGE : À HAUT DÉBIT

La deuxième question tient à la technique utilisée par la société. Contrairement aux tests classiques, qui consistent à rechercher des mutations particulières au niveau de l'ADN du foetus, par exemple pour la mucoviscidose, Sequenom a recours au séquençage à haut débit. L'intégralité du génome du bébé est décrypté, et rend possible la recherche de maladies génétiques autres que les seules anomalies chromosomiques. Le dépistage de la trisomie 21, réalisé en une petite dizaine de jours, se chiffre pour l'instant à 235 dollars l'unité. Sauf que les coûts du séquençage sont en train de baisser drastiquement : ils sont divisés par deux tous les cinq mois. Un génome complet pour une centaine de dollars est en vue. Qui dit que les futures mères ne seront pas alors demandeuses d'un tel test pour leur enfant ?

Au final, la question n'est donc pas de savoir si le séquençage sera utilisé en diagnostic prénatal, mais plutôt quand cela sera le cas. Sur ce point, les avis divergent, certains généticiens défendant l'idée que le génome humain est bien trop vaste et complexe pour disposer demain d'outils efficaces banalisés. D'autres, au contraire, défendent que les progrès de l'informatique permettront bientôt de faire le tri dans l'immensité du génome, et de pointer seulement les informations utiles au médecin.

Tous s'accordent au moins à dire qu'il faudra mettre en place un encadrement éthique pour éviter toutes dérives, au premier rang desquelles se trouve l'eugénisme. S'étant saisi de la question du dépistage prénatal en 2007, le Comité consultatif national d'éthique français s'était montré plutôt frileux : « ne sont justifiés que les tests dont les résultats sont susceptibles d'engendrer une intervention médicale utile. Une étude systématique du génome d'un embryon [...] ne s'inscrit donc pas dans ce cadre. » Les progrès de la génomique vont peut-être l'amener à reconsidérer sa position.

LES ENJEUX

Les maladies génétiques, rares ou non, regroupent à la fois des maladies héréditaires, transmises par l'un ou les deux parents, et des pathologies issues d'une organisation déficiente de l'ADN durant le développement. C'est le cas des trisomies, où l'une des 23 paires de chromosomes compte un chromosome de trop. La trisomie 21 est l'une des maladies génétiques les plus répandues, touchant près d'une naissance sur 800. Son dépistage puis son diagnostic durant la grossesse conduisent, dans une grande majorité des cas, à un avortement.

« Le séquençage manque encore de maturité »

SÉGOLÈNE AYMÉ DIRECTRICE DU RÉSEAU FRANÇAIS DES MALADIES RARES ORPHANET

Il est dangereux de faire croire que la génétique peut permettre le diagnostic des maladies avant la naissance. Les tests qui le peuvent concernent en fait une minorité de maladies, à savoir des anomalies chromosomiques ou qui sont caractérisées par une seule mutation. Dans la plupart des cas, il existe de multiples variations génétiques d'une même maladie, et nous commençons seulement à les répertorier. Les généticiens sérieux savent que d'importantes lacunes existent dans leur discipline, qui en fait encore un champ de recherche plus qu'une technologie d'aide au diagnostic : par exemple, il se peut que des personnes porteuses d'une mutation que l'on croyait très délétère mènent une vie tout à fait normale. Enfin, ce n'est pas parce que l'on peut séquencer l'intégralité de l'ADN que l'on aura davantage de certitudes : les sociétés qui le vendent ne s'intéressent en réalité qu'à quelques dizaines de marqueurs génétiques. Chaque génome représente 40 téraoctets de données, soit trois ans d'analyse. Je pense qu'il faut au minimum encore dix ans de travail pour constituer des bases de données solides, et utiliser le séquençage pour un diagnostic.

« Les technologies biologiques sont plus efficaces »

JEAN-MICHEL DUPONT RESPONSABLE DU LABORATOIRE DE CYTOGÉNÉTIQUE DE L'HÔPITAL COCHIN

Les techniques de dépistage prénatal gagnent en précision. Dans le cas de la trisomie 21 par exemple, nous sommes passés récemment de 90 000 à 60 000 mères considérées à risque accru suite au dépistage chaque année en France, et pour lesquelles un diagnostic invasif a été réalisé. Pour autant, bien que non invasifs, les tests actuels de dépistage n'ont pas de valeur diagnostique. Il est certes possible de rechercher la trisomie 21 du bébé à partir de son ADN isolé dans le sang de la mère, et ainsi de réaliser un véritable test diagnostic non invasif. Mais ces premiers essais ont été menés sur des populations de femmes à risque élevé uniquement, et il faut prévoir plusieurs années de recul sur les données (taux de faux positif et surtout de faux négatif) avant d'en faire un test utilisable en routine. N'oublions pas aussi qu'il existe d'autres techniques de biologie moléculaire, moins lourdes et moins chères que le séquençage, à même d'identifier les maladies génétiques du foetus, notamment la PCR (réaction en chaîne par polymérase) digitale en sélectionnant ou non au préalable l'ADN foetal.

« Toutes les pathologies détectées avec un seul échantillon »

LAURENT ALEXANDRE PRÉSIDENT DE DNA VISION

Sur les 50 000 maladies connues, il en existe 2 000 à 3 000 extrêmement dommageables pour l'individu, qu'il s'agisse d'handicaps mentaux lourds, de maladies neurologiques ou de cancers très rares. La tendance actuelle, qui est de développer des tests de dépistage prénataux pour chacune d'entre elles, ne tient pas économiquement. À côté de cela, nous avons la technologie de séquençage qui permet, à partir d'un seul échantillon d'ADN du foetus, de rechercher l'ensemble de ces pathologies. La société américaine Sequenom vend un test de dépistage de la trisomie 21 qui ne demande qu'un prélèvement de sang de la mère. Même s'il doit encore être confirmé par une amniocentèse, on peut techniquement déjà se passer de cette opération dangereuse pour le foetus. Je pense que le diagnostic prénatal grâce au séquençage se généralisera à l'ensemble de la population d'ici à la fin de la décennie. Un encadrement éthique sera nécessaire, car les implications ne seront pas les mêmes si l'enfant est atteint d'une maladie grave, et des maladies socialement handicapantes mais vivables, telles que l'autisme.

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