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Les thérapies géniques marquent des points"

Propos recueillis par Michel Le Toullec
- Chez Transgene, à Strasbourg (Bas-Rhin), l'actualité de la recherche est riche. Deux essais de thérapie génique, particulièrement encourageants, ont été présentés en juin dernier, lors du 6e congrès de la Société américaine de thérapie génique, à Washington. Cette société biopharmaceutique développe des traitements contre les cancers sur sa plate-forme technologique dédiée aux vecteurs de gènes.

Industrie et Technologies Transgene vient d'annoncer les résultats très positifs de deux thérapies géniques. Quels sont les technologies et les enjeux ?

Serge Braun Après huit ans de recherche avec l'AFM [Association française contre les myopathies], nous avons présenté les résultats du tout premier essai de phase I de thérapie génique sur l'homme pour les myopathies de Duchenne et Becker. L'essai portait sur l'administration, par injection dans le muscle, d'un plasmide contenant le gène de la dystrophine humaine, protéine déficiente chez ces malades. Résultats : le plasmide-dystrophine est retrouvé dans les prélèvements musculaires de tous les patients et aucune réaction immunitaire contre le plasmide ou la dystrophine nouvellement exprimée n'est détectée.

Nous avons aussi présenté à Washington les résultats de nos essais de phase I/II du traitement du lymphome cutané par stimulation immunitaire. Des patients atteints de ce cancer ont reçu par injection intratumorale un vecteur adénoviral amélioré de Transgene, porteur du gène de l'interféron gamma. Ces essais ont montré une bonne tolérance au produit et des réponses cliniques très encourageantes [60 % de réponses complètes ou partielles].

I. T. Quelles autres approches développez-vous pour le traitement des cancers, le coeur de l'activité de Transgene ?

S. B. Nous travaillons aussi sur les vaccins contre le cancer. Deux familles de produits sont en essais cliniques de phase II : ces vaccins utilisent comme vecteur une souche atténuée du virus de la vaccine [MVA]. Ce vecteur peut porter le gène de la protéine Muc1 surexprimée dans les cancers du poumon, du sein, de la prostate et du rein. Il peut aussi porter des gènes du papillomavirus humain responsable du cancer du col de l'utérus. Ces vaccins sont destinés dans un premier temps à un usage curatif.

Autre approche : nous développons le gène suicide FCU1 capable de produire une protéine toxique pour les cellules cancéreuses. Ce gène produit des enzymes qui transforment une molécule non toxique [5-FC], prise par voie orale, en composé fortement toxique [5-FU], utilisé comme chimiothérapie mais avec de graves effets secondaires. Par cette stratégie, ces effets sont évités puisque le 5-FU n'est produit qu'au sein de la tumeur au lieu d'être administré par voie générale. En plus, la concentration de 5-FU dans la tumeur se révèle vingt fois plus élevée par cette technique que lors d'une chimiothérapie. À noter à ce propos que toutes nos voies de traitement peuvent être combinées à une chimio- ou une radiothérapie.

I. T. Ces traitements utilisent des vecteurs que Transgene développe sur sa plate-forme technologique. Quelles sont leurs particularités ?

S. B. Pour être efficace, un vecteur doit transporter le gène désiré dans le noyau de la cellule cible et ce, dans un nombre suffisant de cellules. Il doit aussi permettre l'expression du gène pour produire la protéine thérapeutique assez longtemps pour assurer le succès du traitement. Nous travaillons sur trois familles de vecteurs. Les vecteurs adénoviraux sont utilisés dans nos essais cliniques de stimulation du système immunitaire : contre le mélanome et autres tumeurs solides et contre le lymphome cutané. Nous développons des vecteurs adénoviraux modifiés et ainsi capables de pénétrer sélectivement dans les cellules cancéreuses.

Deuxième famille, les vecteurs utilisant la vaccine [MVA] sont destinés aux vaccins contre le cancer. Enfin, nous développons des vecteurs non viraux synthétiques, constitués de lipides de synthèse et de composés organiques. Leur principal atout : l'absence de protéines virales diminue le risque de réponse immune contre le vecteur. Selon l'application visée, ces types de vecteurs peuvent être combinés.

I. T. Qu'est-il advenu de vos travaux sur les maladies cardio-vasculaires ?

S. B. Avant de se recentrer sur l'oncologie, Transgene avait en effet mené des recherches dans cette voie jusqu'au stade préclinique. Nous avions conçu un adénovirus portant un gène qui favorise la revascularisation et pourrait être injecté directement dans le tissu lésé. Ce traitement serait, par exemple, indiqué pour les ischémies périphériques et l'infarctus. Nous approchons des industriels susceptibles de prendre le relais et de passer au stade des essais cliniques.

I. T. À ce propos, quels sont vos partenariats les plus récents ?

S. B. Fin 2002, nous avons signé un accord de production de vaccins avec l'organisation internationale de lutte contre le sida [IAVI]. Transgene produira sur son site d'Illkirch des lots de vecteurs vaccinaux MVA qui seront utilisés par IAVI pour ses travaux précliniques. Nous avons par ailleurs un partenariat avec Mirus [Madison, Wisconsin] dans le cadre de nos travaux sur la myopathie de Duchenne. L'accord porte sur l'utilisation de sa technologie intra-artérielle, une méthode à haute pression contrôlée favorisant le transfert des vecteurs depuis le sang vers les muscles. Et, en février dernier, nous avons octroyé à Merck une licence non exclusive sur notre technologie de génération de vecteurs adénoviraux par recombinaison homologue.

LES CHIFFRES CLÉS

La R&D chez Transgene - Une centaine de familles de brevets déposée depuis sa création, en 1979 - Effectif de recherche : 60 chercheurs, 20 personnes dédiées aux essais cliniques et autant pour le développement de procédés - Budget de recherche en 2002 : 19,1 millions d'euros

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