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Le vivant fabriqué de toutes pièces

Michel Le Toullec
La biologie synthétique utilise les principes de l'ingénierie pour concevoir et réaliser des systèmes biologiques complexes qui n'existent pas dans la nature.

Dans le numéro de Science du 24 janvier 2008, l'Institut Craig Venter (Rockville, Maryland, États-Unis) annonçait avoir créé le premier génome synthétique. Pour les non-spécialistes, le patron de cette équipe est célèbre pour avoir gagné la course au séquençage du génome humain. Cette fois, c'est la création d'un organisme vivant artificiel qui est envisagée ! Auteur principal de ces travaux, Daniel Gibson a en effet réalisé la synthèse du génome complet d'une bactérie dénommée Mycoplasma genitalium, qui compte 580 gènes environ.

Cette prouesse illustre la rapidité du développement de la biologie synthétique, une discipline née il y a à peine cinq ans. Son principe est de synthétiser des systèmes complexes remplissant des fonctions qui n'existent pas dans la nature. Et ce, à partir des techniques de sciences de l'ingénieur combinant la chimie, la biologie, la physique et l'informatique. Les perspectives d'application sont immenses : on peut ainsi envisager des usines cellulaires productrices de molécules thérapeutiques, des bactéries reprogrammées pour détecter des polluants ou capables de synthétiser de l'hydrogène...

Construire un "châssis" biologique

En juin 2007, l'équipe du Craig Venter avait déjà franchi une première étape en transférant le génome d'une bactérie à une autre bactérie. En janvier dernier, elle a donc annoncé avoir synthétisé chimiquement les fragments d'ADN et développé des méthodes permettant l'assemblage et la reproduction de ces segments pour construire le génome de M. genitalium. La prochaine et dernière étape consistera à transférer un chromosome synthétique au sein d'une bactérie hôte. L'équipe américaine pense qu'il sera alors possible de "booter" une cellule vivante comme on démarre un ordinateur avec un nouveau système d'exploitation.

Cette approche vise à créer un génome minimal présentant les gènes essentiels à la vie d'un micro-organisme. L'idée est de créer une sorte de châssis dans lequel pourront être insérées les voies de synthèse biochimiques capables de produire les molécules désirées. Lors du congrès "Advances in Synthetic Biology", début mars 2008, à Cambridge (Grande-Bretagne), Giovanni Murtas, de l'université de Rome (Italie), présentait une méthode de construction d'une cellule minimale semi-synthétique. « Nous introduisons dans une vésicule l'ADN et l'arsenal d'enzymes nécessaires au fonctionnement de la cellule », précise le chercheur. Le résultat est un organisme cellulaire capable de se reproduire et de s'auto-entretenir.

Une autre voie consiste à développer des standards de construction permettant de disposer d'une collection de composants biologiques pouvant s'assembler facilement. Et de pouvoir construire des machines biologiques comme on fabrique... des circuits électroniques. C'est l'approche mise en oeuvre au Massachusetts Institute of Technology (MIT) qui a conçu une base de données de composants fonctionnels : le "Registry of Standard Biological Parts". Environ 2 200 entités dénommées biobriques sont référencées et en ligne : des séquences codant pour une protéine spécifique, des facteurs de transcription, des gènes interrupteurs ou promoteurs de fonctions... Un chercheur peut ainsi concevoir sur ordinateur sa synthèse biochimique en sachant que chacun des composants existe de façon standardisée.

Le MIT a par ailleurs mis en place, en 2004, un concours étudiant en biologie synthétique. Une compétition annuelle qui, lors de l'édition de novembre 2007, a mis en lumière de jeunes scientifiques... français. Cette équipe constituée de onze étudiants y a été distinguée pour son projet sur l'ingénierie de la première bactérie multicellulaire (lire ci-contre). Pour Alfonso Jaramillo, de l'École polytechnique, un des encadrants de l'équipe, « leur succès tient largement aux interactions étroites entre théorie et expériences. Des modèles mathématiques ont permis de raffiner et tester in silico différents aspects du système, qui a été construit à la paillasse par assemblage de composants génétiques réutilisables ».

Des garde-fous indispensables

D'autres recherches françaises portent sur l'informatique appliquée à l'ingénierie des systèmes biologiques. Au Genopole (Evry, Essonne), un projet vise par exemple à utiliser les ressources de la biologie synthétique pour définir un nouveau langage de programmation. Pour les initiés, le but est de résoudre les problèmes adressés par le calcul amorphe... De son côté, l'Inria (Rocquencourt, Yvelines) mise aussi sur cette discipline : un chargé de recherche a été embauché il y a quelques mois sur le thème de l'ingénierie des systèmes biologiques. Reste que l'émergence de la biologie synthétique pose des questions d'éthique, en particulier sur la sécurité et le risque de dissémination de telles constructions. Puisqu'on sait synthétiser un génome et le faire s'exprimer dans un organisme hôte, l'opération n'est-elle pas envisageable avec un virus pathogène ? Des garde-fous sont donc indispensables. Aux États-Unis, l'Institut Craig Venter et le MIT ont publié en octobre 2007 un rapport qui explore les risques de cette discipline émergente. Tandis qu'en Europe, le programme SynBioSafe a été lancé en janvier 2008 pour réfléchir sur la sécurité et les aspects d'éthique de la biologie synthétique...

DES ÉTUDIANTS FRANÇAIS DISTINGUÉS PAR LE MIT

- Organisé par le Massachusetts Institute of Technology (MIT) depuis 2004, le concours étudiant iGem (International Genetically Engineered Machines) met en compétition les meilleurs projets en biologie synthétique. En novembre 2007, la France y participait pour la première fois. Résultat : une équipe associant les universités de Paris 5, Paris 6, Paris 7, d'Orsay, l'École centrale de Paris et l'ENS Lyon a décroché une médaille d'or et le premier prix en recherche fondamentale ! Le projet français portait sur l'ingénierie du tout premier organisme synthétique multicellulaire bactérien (alors que les bactéries sont "normalement" monocellulaires). Interdépendance cellulaire Le système est constitué de deux types cellulaires interdépendants. Le premier (cellules germen) est dédié à la reproduction et peut se différencier pour générer le second type (cellules soma). Ces dernières sont stériles mais permettent la subsistance de la lignée des cellules germen, incapables de l'assurer par elles-mêmes. Il y a donc bien interdépendance. L'intérêt industriel est de contrôler la production de molécules biochimiques et de découpler leur synthèse de la reproduction cellulaire.

LE PREMIER GÉNOME BACTÉRIEN DE SYNTHÈSE

- En janvier dernier, l'Institut Craig Venter, aux États-Unis, a annoncé avoir créé le tout premier génome synthétique d'une bactérie, Mycoplasma genitalium. Constituée de l'assemblage de plus de 580 000 paires de base, il s'agit de la plus grande structure d'ADN jamais fabriquée par l'homme. Assemblage d'oligonucléotides C'est dans le magazine Science que Daniel Gibson, principal auteur de ces travaux, a publié la méthode de fabrication de ce génome synthétique, dénommé JCVI-1.0. Son équipe a d'abord produit chimiquement des oligonucléotides et construit une centaine de "cassettes" de 5 000 à 7 000 paires de base chacune. Afin de pouvoir différencier le génome synthétique d'un génome natif, des marqueurs ont été introduits sur des sites bien définis. Les scientifiques américains ont alors entrepris un procédé d'assemblage en cinq étapes permettant de joindre les cassettes en sous-ensembles de plus en plus grands. Les fragments d'ADN ont été introduits dans Escherichia coli afin d'obtenir, par clonage, suffisamment d'ADN pour les prochaines étapes et pour en valider la séquence. Le génome de synthèse a finalement été assemblé dans Saccharomyces cerevisiae.

LE PRINCIPELA BIOLOGIE SYNTHÉTIQUE

- Cette discipline se base sur les principes d'ingénierie pour la conception et la réalisation de systèmes biologiques remplissant des fonctions qui n'existent pas dans la nature. - Les entités ainsi fabriquées peuvent s'appliquer à la synthèse de molécules biochimiques, à la production d'énergie...

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