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Le fabuleux potentiel de l'ARN interférence

Michel Le Toullec
- Depuis 2002, on sait inactiver sélectivement un gène. Cette technique, l'ARNi, apparaît comme un nouvel eldorado pour l'industrie pharmaceutique...

Depuis décembre 2004, les tout premiers essais cliniques d'une approche thérapeutique révolutionnaire sont en cours. Ces essais sur l'homme portent sur le traitement d'une maladie oculaire, la DMLA, par un médicament conçu chez l'américain Sirna Therapeutics avec la technique d'ARN interférence.

Qu'est-ce que cette approche thérapeutique, au nom abscons, a-t-elle de particulier ? D'abord, l'ARN (acide ribonucléique) interférence est un processus qui existe dans la nature pour inactiver, de manière sélective, des gènes "indésirables". Ensuite, son principe est tellement puissant qu'il semble pouvoir s'appliquer à un nombre inouï de pathologies : cancers, diabète, maladies virales ou du système nerveux central, désordres métaboliques...

Reproduire un phénomène naturel

L'ARN interférence (ARNi) consiste à rendre "silencieux" un gène particulier, c'est-à-dire à l'empêcher de jouer son rôle : produire une protéine spécifique. Il s'agit d'un phénomène totalement naturel auquel ont recours les cellules pour, par exemple, se protéger contre des virus. Depuis 2002, les chercheurs du monde entier tentent de s'inspirer de ce processus naturel. La grande idée est de traiter ainsi diverses maladies en inactivant les gènes qui sont impliqués.

Le principe consiste à introduire dans la cellule des molécules d'ARN double brin capables de s'apparier sélectivement à l'ARN messager (d'un gène ciblé) et de le détruire (voir schéma). Pour véhiculer les ARN doubles brins là où il faut et s'assurer de leur stabilité dans le temps, les chercheurs utilisent des vecteurs qui peuvent être viraux ou plasmidiques. Une fois dans la cellule, l'ARN double brin va d'abord se dégrader - sous l'action d'une enzyme dénommée Dicer - en petits ARN interférents d'une vingtaine de nucléotides. Ces petits ARN vont alors s'associer à un complexe protéique - dénommé Risc pour RNA-Induced silencing complex - qui reconnaît l'ARN messager correspondant et le détruit. Résultat : la protéine codée par le gène ciblé ne sera pas produite.

L'ARN interférence présente plusieurs avantages majeurs dont la spécificité : une différence d'un seul nucléotide entre la séquence du petit ARN interférent et l'ARN ciblé est suffisante pour abolir l'effet d'interférence. C'est en outre une technologie très rapide puisque l'effet peut être observé dès 24 heures après l'introduction de la molécule interférente dans la cellule. Enfin, selon l'approche utilisée, l'effet d'interférence peut être limité à quelques jours ou durer jusqu'à plusieurs mois.

L'application thérapeutique la plus avancée de l'ARN interférence concerne la DMLA, dégénérescence maculaire liée à l'âge. Une maladie oculaire qui touche 500 000 personnes de plus chaque année dans le monde et dont le traitement représente un marché annuel supérieur au milliard de dollars... Le tout premier produit en phase d'essais cliniques, le Sirna-027 de Sirna Therapeutics (Boulder, Colorado), inactive le gène du récepteur 1 du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR-1). Il bloque ainsi l'apparition de nouveaux vaisseaux, cause de la DMLA. D'autres industriels sont présents sur ce créneau très porteur en raison du vieillissement de la population : Alnylam (Cambridge, Massachusetts) en partenariat avec Merck, Acuity Pharmaceuticals (Philadelphie, Pennsylvanie) ou encore Intradigm (Rockville, Maryland).

Les autres débouchés thérapeutiques les plus probables de l'ARN interférence concernent les maladies virales. Cette approche semble en effet tout indiquée pour éteindre l'expression des gènes viraux dans les cellules infectées. Des essais cliniques sont prévus, courant 2005, pour des traitements contre les hépatites B et C chez Nucleonics (Malvern, Pennsylvanie), et contre l'hépatite C chez l'australien Benitec. Cette entreprise développe également un programme majeur dans le domaine du VIH. Les essais cliniques d'un traitement par ARN interférence bloquant la réplication du virus sont de même prévus pour 2005.

Des traitements par ARN interférence contre les cancers sont aussi en vue. En France, Transat se positionne clairement sur ce créneau. « Nous participons aux projets InaCancer et OncoCell aux côtés de partenaires publics de la région lyonnaise, comme le CNRS, l'Inserm et l'Inra », explique Sophie Chappuis, PDG de la start-up. Sirna Therapeutics développe des thérapies par ARN interférence contre les cancers, du sein notamment, avec le groupe pharmaceutique Eli Lilly. De son côté, Benitec tente d'inactiver un gène codant pour une protéine qui contrarie l'apoptose (ou "suicide") des cellules cancéreuses.

Sans faire un inventaire des applications thérapeutiques de l'ARN interférence, on peut citer les travaux dans le traitement de maladies auto-immunes chez Benitec. D'autres recherches sont en cours dans le domaine de pathologies du système nerveux central : contre la maladie de Huntington chez Sirna Therapeutics et contre la maladie de Parkinson chez Alnylam. Ce dernier est, par ailleurs, à l'origine d'une des plus récentes annonces : ses chercheurs ont présenté en novembre 2004, dans la revue Nature, un traitement par ARN interférence contre l'hypercholestérolémie.

Outil d'analyse à haut débit

Le formidable potentiel de l'ARNi ne se limite pas à ces applications thérapeutiques. Le développement de banques d'ARN interférents représente un outil d'analyse à haut débit, notamment pour la validation de cibles thérapeutiques. De telles banques sont, entre autres, produites chez Qiagen et Dharmacon. La société belge Galapagos Genomics valide ainsi des cibles contre des maladies liées au vieillissement : ostéoporose, arthrite rhumatoïde et maladie d'Alzheimer. Le groupe pharmaceutique Novartis utilise également l'ARNi pour valider des cibles pour le traitement de la douleur neuropathique ou inflammatoire.

Enfin, l'ARN interférence s'applique aussi à la recherche en génomique fonctionnelle : bloquer l'expression d'un gène est en effet le meilleur moyen d'en déterminer la fonction. La plate-forme de génomique fonctionnelle de l'hôpital Paul-Brousse (Paris) utilise depuis peu cette approche.

De son côté, le CEA y voit une application de sa technologie de "puces à cellules" pour parvenir à analyser en parallèle les fonctions de centaines de gènes...

LA POSSIBILITÉ D'INACTIVER SÉLECTIVEMENT UN GÈNE VA...

... Permettre de traiter de nombreuses pathologies > Cancers > Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) > Maladies du système nerveux central (Parkinson...) > Troubles du métabolisme (hypercholestérolémie...) > Maladies virales (VIH, hépatites B et C) > Maladies auto-immunes > etc. ... Et créer un marché à croissance exponentielle (en millions de dollars) 10 en 2004 40 en 2005 160 en 2006 Marché de l'ARNi selon le cabinet de conseil Select Biosciences

UN PROCESSUS IMPARABLE

Deux étapes décrivent le fonctionnement normal d'un gène : sa transcription en ARN messager, puis la traduction de l'ARN messager en protéine. Cette protéine a une fonction bien spécifique : elle peut être une enzyme, un anticorps, une hormone... Une fois dans la cellule, l'ARN double brin va se dégrader en petits ARN interférents d'une vingtaine de nucléotides. Ces petits ARN vont s'associer à un complexe protéique qui reconnaît l'ARN messager correspondant et le dégrade. La protéine codée par le gène ne sera donc pas produite.

TRANSAT : LE PIONNIER FRANÇAIS

- Transat est le tout premier français à s'être lancé sur la voie de l'ARN interférence. Créée en décembre 2002 à Lyon (Rhône), la start-up travaille sur des applications thérapeutiques, notamment en cancérologie. Des modèles animaux avec un gène inactivé Elle participe dans ce cadre aux programmes InaCancer et OncoCell aux côtés de partenaires publics de sa région. Ses chercheurs conçoivent, par ailleurs, de nouveaux vecteurs (viraux ou plasmidiques) permettant une expression régulée et stable dans le temps des ARN interférents. Ils appliquent également l'ARN interférence chez la souris afin de générer des modèles animaux présentant un gène inactivé. Dans le cadre du programme "Carte d'identité des tumeurs", soutenu par la Ligue nationale contre le cancer, Transat développe une banque thématique sous forme de plasmides codant des molécules interférentes. Cette banque cible d'abord la totalité des gènes humains des kinases, protéines associées à l'apparition de cancers. La start-up dispense aussi des prestations de services : depuis la conception de séquences d'ARN interférents, jusqu'à leur validation expérimentale en passant par leur transfection dans une lignée cellulaire choisie par le client, et l'analyse de l'effet "gene silencing". Transat collabore avec la société vendéenne Clean Cells, spécialiste de la culture cellulaire, dans le cadre de sa démarche de qualité de process.

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