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L'avant-garde thérapeutique débarque à San Francisco

Michel Le Toullec, envoyé spécial
- Le salon Bio'2004, à San Francisco, a fait le point sur les stratégies de traitement qui deviennent de plus en plus ciblées : ARN interférence, médecine régénérative, vaccins, thérapies virales, apoptose...

De retour de Bio'2004, le salon international sur les biotechnologies qui s'est tenu à San Francisco début juin, on se dit qu'on vit une époque formidable où la maladie sera bientôt éradiquée. Certes, à l'extérieur du Moscone Center, les habituels manifestants "antibiotech" étaient au rendez-vous avec leurs banderoles pour rappeler que les technologies du vivant ne sont pas forcément inoffensives. Reste que le bénéfice que chacun peut en attendre pour sa santé est appréciable : les sociétés de biotechnologies ont déjà à leur actif plus de 190 traitements commercialisés. Et il semble qu'on n'ait encore rien vu, tant les stratégies thérapeutiques présentées semblent prometteuses.

Parmi les approches actuellement les plus en vue, l'ARN interférence (ARNi) avait bien sûr une large place au salon Bio'2004. Cette technique consiste à "rendre silencieux" un gène défectueux ou responsable d'une pathologie, et donc à l'empêcher d'exprimer une protéine indésirable. Une voie qui semble adaptée au traitement de cancers, mais aussi de maladies auto-immunes, virales ou encore du système nerveux central.

Plusieurs produits d'ARNi sont sur le point d'entrer en phase d'essais cliniques dès 2005 chez les leaders mondiaux du secteur, australiens et américains pour l'essentiel (voir encadré).

En Europe, la figure de proue de l'ARNi semble être l'allemand Alnylam Pharmaceuticals. L'entreprise travaille avec Merck sur le traitement de maladies oculaires comme la dégénérescence maculaire liée à l'âge. La société présentait aussi son programme concernant la maladie de Parkinson, mené en partenariat avec la célèbre Mayo Clinic (Rochester, Minnesota).

Le thème de la médecine régénérative était, quant à lui, plus que jamais d'actualité avec le décès, le jour de l'ouverture du salon, de Ronald Reagan. L'ex-président des États-Unis était en effet atteint de la maladie d'Alzheimer, une pathologie qui pourrait être traitée grâce aux cellules souches embryonnaires. Or, il se trouve que ce sujet de recherche est quasiment gelé par l'administration Bush ; d'où une polémique avec les chercheurs impliqués.

Cellules souches

À l'Institut Burnham (La Jolla, Californie), une centaine de chercheurs travaillent malgré tout sur le Stem cell program. Avec comme principal axe, la régénération des cellules nerveuses dans le cas des maladies d'Alzheimer, de Parkinson... Chez Hydra Biosciences (Cambridge, Massachusetts), une alternative à l'utilisation de cellules souches est exploitée pour le traitement de maladies cardio-vasculaires. Ses chercheurs travaillent sur la prolifération de cellules musculaires cardiaques (les cardiomyocytes) en présence d'un facteur de croissance adapté. Dans le secteur de l'ingénierie tissulaire, Eli Lilly présentait ses travaux avec l'université d'Indiana sur l'identification de gènes impliqués dans la régénération tissulaire. Le groupe pharmaceutique s'intéresse dans ce cadre au déclenchement "chimique" des processus de régénération tissulaire.

Un vaccin contre l'anthrax

Autre thème largement débattu à Bio'2004 : les immunothérapies, autrement dit les vaccins thérapeutiques. Ce domaine concerne bien sûr les maladies virales mais aussi les pathologies auto-immunes et de nombreux cancers. La société parisienne Neovacs présentait, par exemple, sa technique consistant à induire la production par l'organisme d'anticorps polyclonaux dirigés contre des cytokines (protéines impliquées dans la régulation des phénomènes immunitaires) ou contre des toxines virales. Ses travaux les plus aboutis concernent le VIH : deux vaccins sont en phase 2 d'essais cliniques, dont le Tat toxoid, développé avec Aventis Pasteur. Neovacs évoquait aussi sa filiale Antidote Pharma, spécialisée dans les vaccins pour la biodéfense. À ce sujet, le britannique Microscience développe un vaccin contre l'anthrax, en partenariat avec l'US Navy. Son principal atout est d'induire une immunité en quelques jours avec une seule dose. Le vaccin concurrent nécessite six injections sur une période de dix-huit mois. Bioprotein (Paris), spécialiste des protéines thérapeutiques dans le lait de lapines transgéniques, présentait sa nouvelle activité de fabrication de vaccins recombinants. Sa technologie est basée sur la production de particules pseudovirales du Rotavirus utilisées comme vecteurs d'antigènes. Ces vaccins recombinants seront notamment dirigés contre le VIH et les cancers. D'autres spécialistes des vaccins anticancéreux étaient aussi présents à Bio'2004 : l'autrichien Intercell, le canadien Biomira, l'anglais Avidex, l'américain Cell Genesys et l'allemand Medigene.

Des virus attaquent les cancers

Medigene et Cell Genesys ont, par ailleurs, en commun d'appliquer une autre stratégie contre les cancers : les thérapies virales. Les virus représentent en effet des armes potentielles en raison de leur capacité à infecter et à détruire sélectivement les cellules tumorales, sans toucher les cellules saines. Un tel traitement serait une solution dans le cas de tumeurs inopérables ou résistantes à une chimio- ou radiothérapie. Cell Genesys collabore dans ce cadre avec le groupe pharmaceutique Novartis. Quant à Medigene, ses travaux les plus avancés portent sur le glioblastome (tumeur du cerveau) et sur les métastases du foie.

Autre approche du traitement des cancers : l'apoptose ou la "mort programmée de la cellule". Ce phénomène fait partie du cycle de vie des cellules normales, mais il est réprimé dans le cas des cellules cancéreuses. Le principe de traitement consiste alors à induire l'apoptose pour que les cellules cancéreuses s'auto-détruisent. L'une des toutes premières applications - si ce n'est la première - était présentée par Genta (Berkeley Heights, New Jersey). Son traitement, dénommé Genasense, a été approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement du mélanome. Son principe est d'inhiber la production d'une protéine (Bcl-2) produite par les cellules cancéreuses et connue pour bloquer leur apoptose. Chez Myriad Genetics, pas moins de quarante produits inducteurs d'apoptose ont été mis au point sous le nom de série MX90745. Les pathologies potentiellement concernées sont notamment les cancers du sein ou du poumon, le mélanome et la leucémie. D'autres traitements anticancéreux basés sur l'apoptose sont également développés par le canadien Gemin X Biotechnologies et le suisse Aponetics.

Enfin, une autre stratégie thérapeutique consiste au contraire à bloquer l'apoptose et donc la destruction anormale de certaines cellules. Cette approche semble notamment indiquée pour le traitement de maladies cardio-vasculaires, neurodégénératives ou auto-immunes. Ainsi, la société allemande Apogenix développe-t-elle un bloqueur d'apoptose dans deux cas de figure : l'attaque cardiaque et la blessure de la moelle épinière. Chez Agera (Montréal, Canada), des protéines inhibitrices d'apoptose sont, quant à elles, développées pour le traitement de la sclérose en plaques et de la neuropathie diabétique.

HISTORIQUE

Bio'2004 - Événement phare des biotechnologies, le salon annuel Bio a, pour sa 11e édition, pris ses quartiers à San Francisco. Un retour aux sources, en quelque sorte, puisque c'est la cité où sont nées les biotechnologies avec la création en 1976 de Genentech. - Bio'2004 a, selon ses organisateurs, battu tous les records, avec près de 17 000 participants de plus de 60 pays et 1 500 exposants.

L'ARN INTERFÉRENCE INACTIVE LES GÈNES DÉFECTUEUX

Premier thème abordé lors des sessions scientifiques de Bio'2004, l'ARN interférence consiste à "rendre silencieux" un gène défectueux en interférant avec son ARN messager. Introduit dans la cellule, l'ARN interférent (un petit ARN double brin) va reconnaître spécifiquement la séquence d'un ARN messager et le détruire, l'empêchant ainsi de se traduire en protéine indésirable. Les trois sociétés majeures dans ce domaine présentaient l'état d'avancement de leurs thérapies à base d'ARN interférence. L'australien Benitec développe cette approche pour le traitement du VIH, des maladies auto-immunes et des cancers. Mais ses travaux les plus aboutis portent sur l'hépatite C : les tout premiers essais cliniques sont annoncés pour 2005. Sirna Therapeutics (Boulder, Colorado) évalue, quant à lui, l'ARN interférence pour le traitement de pathologies du système nerveux central, comme la maladie d'Huntington. L'entreprise prépare aussi un tel traitement contre la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et collabore avec le groupe pharmaceutique Eli Lilly en oncologie. Enfin, Nucleonics (Horsham, Pennsylvanie) met en avant deux produits candidats contre les hépatites B et C, dont les essais cliniques vont débuter en 2005.

LA RADIO-IMMUNOTHÉRAPIE CIBLE LES CELLULES CANCÉREUSES

Le principe de la radio-immunothérapie combine un anticorps monoclonal et un isotope radioactif. Capable de reconnaître spécifiquement un antigène tumoral, l'anticorps transporte le radioélément exactement au niveau de la cellule à détruire. Cette stratégie serait imparable si elle n'était limitée par le temps : il faut 24 à 48 heures à une radio-immunothérapie pour atteindre la tumeur. Entre-temps, c'est l'organisme qui est exposé aux radiations et, au bout de ces 24 à 48 heures, l'isotope a déjà perdu une part de son activité. Deux seules radio-immunothérapies sont approuvées aux États-Unis par la Food and Drug Administration : le Zevalin de Biogen (Cambridge, Massachusetts) et le Bexxar de Corixa (Seattle, Washington) sont utilisés pour le traitement des lymphomes non-Hodgkiniens. Le traitement de Biogen utilise l'yttrium 90, dont le temps de demi-vie est de moins de 2,7 jours. Pour accélérer le temps de pénétration dans la tumeur et donc limiter la circulation du radioélément dans l'organisme, la société développe une technologie utilisant des fragments d'anticorps monoclonaux. De son côté, Corixa utilise l'iode 131, dont la durée de demi-vie est de 8 jours. La société travaille aussi sur l'application des radio-immunothérapies aux tumeurs solides.

LA THÉRAPIE GÉNIQUE DÉLIVRE SON MESSAGE LÀ OÙ IL FAUT

Le salon Bio'2004 annonce-t-il le grand retour des thérapies géniques ? L'engouement suscité par la session scientifique sur ce thème porte à le croire. Car si le principe des thérapies géniques est bien connu, aucun traitement de ce type n'est actuellement autorisé. La difficulté est de garantir que le vecteur transporte le gène désiré dans le noyau de la cellule cible, et ce dans un nombre suffisant de cellules. Et d'obtenir une expression du gène sur le long terme pour assurer le succès du traitement. Targeted Genetics (Seattle, Washington) présentait ses trois produits en phase d'essais cliniques utilisant sa technologie de vecteur viral adéno-associé AAV : contre la mucoviscidose, le VIH et l'arthrite rhumatoïde. Protiva (Seattle, Washington) développe des thérapies basées sur le transfert d'acides nucléiques par encapsulation Snalp, pour Stable nucleic acid-lipid particles. Le développement le plus avancé est un traitement contre le mélanome, en phase préclinique. Chez Ceregene (San Diego, Californie), l'approche consiste à délivrer, via un vecteur adénoviral, des facteurs de croissance du système nerveux conçus pour maintenir en vie des neurones en phase de dégénérescence. Les premières thérapies à entrer en phase clinique concerneront les maladies de Parkinson et d'Alzheimer.

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