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L’ARN interférence ou comment rendre un gène silencieux.

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Londres, 18 et 19 octobre. Les spécialistes mondiaux de l’ARN interférence ont fait le point sur l’application de cette technique à l’identification de cibles de maladies ou sous forme de thérapie ainsi que sur les m&

L’ARN interférence (RNAi, en anglais) est sans conteste l’un des thèmes majeurs des biotechnologies. En résumé, cette technologie consiste à rendre silencieux un gène en interférant avec son ARN messager. Introduit dans la cellule, l’ARN interférent (un petit ARN double brin) va reconnaître spécifiquement la séquence d’un ARN messager et le détruire, l’empêchant ainsi de se traduire en protéine indésirable.

Cette approche est inédite pour l’étude des fonctions des gènes ou l’identification de cibles de maladies, mais aussi en tant que thérapie. Le colloque RNAi Europe a permis de faire le point sur les travaux des centres de recherche et des entreprises impliquées.

1. Développement de médicaments

Dmitry Samarsky de Invitrogen précisait l’intérêt de cette technologie dans le développement de médicaments : «L’ARN interférence autorise la validation systématique de cibles de maladies : par rapport aux technologies classiques (ribozymes, antisens), cette voie est avantageuse en termes d’activité et de spécificité ». Invitrogen propose aux intéressés une technologie permettant de vectoriser un ARN interférent : Block-it RNAi. «Nous offrons à nos clients la possibilité de concevoir leurs séquences d’ARN intérférent pour leurs propres gènes d’intérêt ».

Chez Qiagen, Bettina Hädrich présente une plate-forme de synthèse et de conception à haut débit de petits ARN interférents. Dénommés siRNA en anglais, ils ont une taille moyenne de 21-23 nucléotides et peuvent supprimer spécifiquement l’expression d’un gène. «Notre plate-forme intègre un algorithme avancé pour la conception de siRNA développé par Novartis Pharma. Elle permet la production automatisée en routine de millions de petits ARN interférents.'

David Evans du Translational genomics research institute (TGEN) exploite l’ARN interference dans le cadre de son approche chémogénomique fonctionnelle pour l’identification de nouveaux traitements des cancers. «Nous sommes en train d’industrialiser la transfection à haut débit de modèles cellulaires utilisant de grandes bibliothèques de petits ARN interférents. Nous combinons cette approche avec le criblage de banques de molécules pour identifier et valider de nouvelles cibles thérapeutiques.»

Tarif Awad présente les travaux d’Affymetrix, leader mondial des puces à ADN, dans le domaine de l’ARN interférence. «Nous étudions deux applications pouvant faire appel à nos outils d’analyse à haut débit : la détermination des performances et de la spécificité de siRNA ; l’investigation de la fonction d’un gène particulier à partir de l’analyse des changements dans les mécanismes biologiques.»

2. Délivrance et transfection 

Plusieurs présentations portaient sur le moyen de faire pénétrer l’ARN interférent dans une cellule au plus près du gène qu’il s’agit de rendre silencieux.

Ainsi, à l’université d’Utrecht, Raymons Schiffelers exploite cette technologie pour inhiber des gènes relatifs à l’angiogénèse, la croissance de vaisseaux sanguins (nécessaire notamment au développement de cellules cancéreuses). Le chercheur utilise alors un ARN interférent sous forme de nanocomplexes chargées positivement. Ces nanoparticules ont montré une bonne affinité in vitro et in vivo avec les cellules concernées et rendent silencieux plusieurs gènes liés à l’angiogénèse.

David Lewis présentait la technologie de délivrance d’un ARN interférent par injection intravasculaire hydrodynamique développée par la société Mirus. L’entreprise a notamment appliqué sa technique dans le cadre de l’évaluation d’ARN interférents modifiés chimiquement pour en augmenter la longévité in vivo. «Nous avons ainsi pu déterminer une combinaison de modifications chimiques qui permettent d’améliorer la longévité de quelques jours à quelques semaines de l’activité d’ARN interférents injectés dans le foie de mammifères.»

Chez Atugen, André Lochter développe une technologie de délivrance de petits ARN interférents basée sur une formulation à base de liposomes (nanovésicules de phospholipides). Cette approche est appliquée par la société pour l’étude de l’action de molécules de siRNA dans le traitement du diabète et des cancers sur modèles animaux. 

Xavier Gidrol, du service de génomique fonctionnelle au CEA, présentait l’intérêt des puces à cellules pour la transfection hautement parallèle de siRNA. Les puces à cellules mises au point par l'équipe d'Évry sont des lames de verre de quelques centimètres carrés portant à leur surface plusieurs milliers de dépôts organisés d'acides nucléiques. Chacun de ces dépôts un fragment d'ARN interférent. Dans le cadre de ces travaux, cette équipe utilise 300 siRNA de la société Qiagen.

Chez Galapagos Genomics, Helmuth van Es propose une bibliothèque complète de siRNA capables d’agir sur un grand nombre de gènes codant pour des kinases, des protéases… Ces siRNA sont délivrés par un vecteur de type adénovirus. «Nous appliquons notre plate-forme à l’étude de pathologies comme l’asthme, l’ostéoporose, l’arthrite rhumatoïde et la maladie d’Alzheimer.'.

Enfin, Sirna Therapeutics, société spécialisée dans le développement de thérapies basées sur l’ARN interférence, 90 cibles sont actuellement étudiées. Nassim Usman  précisait trois axes majeurs de recherche. «Nous évaluons l’ARN interférence pour le traitement de pathologies du système nerveux central, comme la maladie de Huntington. Nous préparons aussi un tel traitement contre la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Par ailleurs, nous collaborons avec le groupe pharmaceutique Eli Lilly dans le domaine de l’oncologie.»

Michel Le Toullec

Sites des organismes cités
- I nvitrogen : www.invitrogen.com
- Qiagen : www.quagen.com
- Translational genomics research institute: www.tgen.org
- Affymetrix: www.affimetrix.com
- Mirus : www.mirusbio.com
- Atugen : www.atugen.com
- CEA : http://www-dsv.cea.fr/content/cea/d_dep/d_drr/d_sgf/
- Galapagos Genomics : www.galapagosgenomics.com/
- Sirna Therapeutics : www.sirna.com/

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