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L'ARN interférence fait taire les gènes indésirables

M. L. T.

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Les sociétés de biotechnologies conçoivent des thérapies basées sur l'inactivation sélective de gènes impliqués dans de nombreuses pathologies.

Et si les traitements les plus efficaces étaient ceux que nous inspire la nature ? Avec le développement extrêmement rapide de ce qu'on appelle l'ARN interférence, on est porté à la croire. Observé chez les plantes, ce phénomène inactive sélectivement des gènes liés au développement de maladies : c'est ainsi que les végétaux se défendent contre les virus. Depuis 2002, les sociétés de biotechnologies ont tenté d'appliquer ce principe comme outil thérapeutique contre les pathologies humaines. Et déjà, on parle d'ARN interférence pour traiter les maladies oculaires ou virales mais aussi les diabètes, les cancers et les désordres métaboliques ou du système nerveux.

La grande idée de cette nouvelle approche est de détruire sélectivement l'ARN messager d'un gène dont l'expression est liée à la survenue d'une maladie (voir schéma). Outre sa grande spécificité, cette démarche a ouvert la voie à des produits thérapeutiques en un temps record. Ainsi, dès 2005, le tout premier traitement par ARN interférence entrait en phase d'essais cliniques. Il s'agit d'un produit conçu par Sirna Therapeutics (Boulder, Colorado) contre la dégénérescence maculaire liée à l'âge. « La DMLA touche chaque année 500 000 personnes, explique Barry Polisky, directeur scientifique de la société. Le Sirna-027 inactive un gène du facteur de croissance vasculaire VEGF et bloque ainsi le développement de nouveaux vaisseaux, cause de la DMLA. » La société Acuity Pharmaceuticals (Philadelphie, Pennsylvanie) travaille aussi sur ce sujet très porteur en raison du vieillissement de la population : son traitement, dénommé Bevasiranib, en est aussi aux essais cliniques.

Bloquer la réplication d'un virus

Les autres recherches les plus abouties sur les thérapies par ARN interférence concernent les maladies virales. Le principe est d'altérer le virus en inactivant certains de ses gènes et d'éteindre ainsi leur expression dans les cellules infectées. Pour le traitement de l'hépatite C (qui concerne 200 millions de personnes dans le monde), deux produits seront en phase d'essais cliniques d'ici à fin 2006 : l'un chez Sirna Therapeutics, le second chez l'australien Benitec. « En attaquant simultanément le virus sur plusieurs de ses gènes, nous réduisons sa capacité à acquérir des mutations de résistance au traitement », explique Sarah Cunningham, PDG de Benitec.

L'entreprise australienne développe par ailleurs un programme thérapeutique dédié au VIH. Dans ce cas, les chercheurs tentent plus particulièrement de bloquer par ARN interférence la machinerie de réplication du virus. Benitec prévoit, pour 2006, le début des essais clinique sur un produit contre le lymphome induit par le VIH. L'américain Alnylam (Cambridge, Massachusetts) met, quant à lui, l'accent sur le traitement de maladies virales respiratoires. Ses premiers essais cliniques ont débuté contre le virus RSV (virus respiratoire syncytial). L'entreprise s'est par ailleurs lancée dans un vaste programme de recherches de thérapies ciblant les séquences communes à tous les virus de la grippe, incluant le H5N1 de la grippe aviaire. Une alliance avec le groupe pharmaceutique Novartis a été signée dans ce cadre.

Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques

L'ARN interférence semble aussi prometteur dans la lutte contre les cancers où, très souvent, des gènes mutés induisent une croissance cellulaire incontrôlée. C'est notamment un sujet sur lequel travaille Sirna Therapeutics. En Europe, cette voie est empruntée par l'allemand Atugen (Berlin) contre les tumeurs solides et les métastases. Cette société, filiale du britannique SR Pharma, conçoit ainsi des thérapies contre le cancer du pancréas et le carcinome hépatocellulaire, dont les essais cliniques sont prévus pour 2007.

En France, la société Transat (Lyon, Rhône) développe un savoir-faire particulier dans le domaine des cancers. « Nous concevons des modèles cellulaires de mammifères présentant un ou plusieurs gènes inactivés par ARN interférence, explique Sophie Chappuis, PDG de Transat. Ces modèles permettent d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de valider l'activité pharmacologique de molécules. » L'entreprise commercialise par ailleurs une banque de molécules interférentes ciblant la totalité des gènes humains des kinases, protéines associées à l'apparition des cancers. Outre les cancers, l'entreprise lyonnaise est impliquée dans des travaux sur le diabète, dans le cadre du tout jeune programme européen Eurodia.

Enfin, sans dresser un inventaire du potentiel thérapeutique de l'ARN interférence, on peut citer les travaux de Sirna Therapeutics ciblés sur la maladie d'Huntington, pathologie du système nerveux. Ou les tout récents résultats d'Alnylam dont les chercheurs ont montré pour la première fois l'intérêt de cette méthode pour traiter l'hypercholestérolémie. Cette équipe américaine a en effet réussi à rendre silencieux le gène de l'apolipoprotéine et diminuer de 75 % le taux de mauvais cholestérol chez des singes en à peine 24 heures...

L'ESSENTIEL

- Étudié surtout depuis 2002, l'ARN interférence a déjà des produits thérapeutiques en phase d'essais cliniques. - Les travaux les plus avancés concernent le traitement d'une maladie de l'oeil liée à l'âge, la DMLA. - Le programme européen Eurodia étudie cette approche dans le domaine des diabètes.

COMMENT ÉTEINDRE UN GÈNE SPÉCIFIQUE

Un long ARN double brin est découpé sous l'action d'une enzyme (Dicer) pour donner de petits ARN qui vont s'associer à des protéines pour créer le complexe RISC (RNA-induced silencing complex). Ce dernier va reconnaître et dégrader l'ARN messager d'un gène cible lui interdisant de produire sa protéine.

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