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Des matériaux qui s'inspirent du vivant

Michel Le Toullec

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Les greffes et prothèses de demain seront constituées de matériaux biorésorbables produits par ingénierie tissulaire, tandis que les biocapteurs mimeront le principe de reconnaissance spécifique utilisé dans la nature.

Qu'il s'agisse d'ingénierie tissulaire pour réparer des organes défectueux ou de biocapteurs capables de déceler les tout premiers signes d'une pathologie, tout le monde est pour les matériaux appliqués aux biotechnologies. Normal, on risque d'en avoir besoin un jour ou l'autre ! Le vieillissement de la population et la pratique grandissante de sports - plus ou moins à risque - garantissent l'avenir de ce domaine de recherche.

Au total, une cinquantaine de programmes européens sont en cours dans un domaine où la France est honorablement placée en termes de participation : en troisième place juste après la Grande-Bretagne et l'Allemagne.

Des biomatériaux pour réparer des tissus...

Exploiter sur le plan industriel les caractéristiques de substances existant dans la nature est l'une des tendances importantes. Avec son acronyme amusant, le projet Spiderman est tout sauf une plaisanterie : ce projet d'une durée de cinq ans (jusqu'à mai 2007) est même le plus long actuellement en cours. Les partenaires (dont le français Euro Biomatex, à Strasbourg, Bas-Rhin) travaillent sur les protéines de soie d'araignée étonnantes pour leurs propriétés mécaniques. Le but est de mettre au point des procédés industriels pour produire ces protéines en grandes quantités pour réaliser notamment des prothèses de tendons ou de ligaments.

Le programme Chitomed (qui s'achève en mai 2005) porte, quant à lui, sur des biomatériaux favorisant la régénération de tissus endommagés après blessure ou brûlure. Mené par l'université de Gand (Belgique), il vise à développer des solutions textiles à base de chitine et de dibutyrylchitine, molécules issues de produits de la mer. « Ces composés sont à la fois biocompatibles et biorésorbables et présentent une action biostimulante sur la cicatrisation », explique Jean-Pierre Say, chez France Chitine (à Orange, Vaucluse), partenaire du projet.

L'autre voie importante concerne l'ingénierie tissulaire, à savoir le développement de procédés de fabrication de tissus biologiques. Le projet Spare Parts, qui s'achevera en juillet 2004, exploite cette approche pour la réparation de l'os après un accident ou la perte osseuse liée à l'âge. Le principe consiste à cultiver des cellules cartilagineuses (chondrocytes) sur un support polymère biodégradable pour construire un nouvel os ou un nouveau cartilage. Ce programme, réalisé essentiellement par des partenaires d'Europe du Nord, implique aussi l'Assistance publique-Hôpitaux de Paris. Les essais cliniques portent notamment sur le resurfaçage articulaire dans l'ostéo-arthrite et sur la reconstruction osseuse (du crâne et après fracture ouverte du tibia).

Le projet Intelliscaf, qui prendra fin en juillet 2006, relève également de la demande croissante de biomatériaux liée au vieillissement de la population. La démarche vise à concevoir des substrats intelligents qui pourraient combler le tissu manquant et servir de support à sa régénération naturelle en attirant et en concentrant des cellules progénitrices et des facteurs d'adhésion cellulaire. Ce principe se destinerait à la réparation de l'os, du cartilage et de la peau. Mené par des Danois, ce sujet implique aussi le Centre de recherche sur les biopolymères artificiels du CNRS à Montpellier (Hérault).

...Et reconstruire chirurgicalement

La société italienne Fidia Advanced Biopolymers est, quant à elle, coordinatrice de deux projets majeurs sur l'ingénierie tissulaire : l'un porte sur un biomatériau de reconstruction du ménisque (projet Meniscus-Regeneration), l'autre concerne la réparation de tissus adipeux (Adipo-Regeneration). Ce dernier projet conviendrait en particulier aux cas de reconstruction chirurgicale après un cancer du sein.

Un autre volet important des programmes européens concerne bien sûr les biomatériaux pour prothèses orthopédiques. Dans le cadre de Biograd (qui s'achèvera début 2005), l'Université catholique de Louvain travaille sur des céramiques à gradient de fonction alumine/zircone, comme alternative aux solutions classiques métal/polyéthylène. Ce sujet, développé avec le Laboratoire d'évaluation des matériels implantables (Martillac, Gironde), vise à exploiter les caractéristiques de l'alumine (résistance à l'usure et dureté élevée) et celles de la zircone (résistance et ténacité). Le premier domaine visé est celui de la prothèse de hanche.

Un autre projet, mené par l'Austrian Research Center (à Seibersdorff, Autriche), tend à optimiser les propriétés des alliages de titane grâce aux nanotechnologies. « Le principe consiste à produire des alliages nanostructurés du type Ti-6Al-4V ou NiTi par des techniques de déformation superplastique », explique Georg Korb de l'Austrian Research Center. Des alliages Ti-6Al-4V avec une limite à la fatigue de 700 MPa (contre 500 MPa auparavant) ont ainsi été développés.

D'autres programmes portent sur les traitements de surface améliorant les caractéristiques des implants. L'université Louis-Pasteur à Strasbourg est coordinatrice d'un projet Simi (qui s'est achevé début 2004) sur l'optimisation de la biocompatibilité des implants orthopédiques ou dentaires en titane. Deux voies complémentaires sont appliquées : la réalisation de films poly-électrolytes à échelle nanométrique et la déposition de phosphate de calcium par laser pulsé.

Des biocapteurs spécifiques

La société Biomatech (Chasse-sur-Rhône) participe, quant à elle, au projet Incomed sur des traitements de surface visant à améliorer l'ancrage de la prothèse dans le tissu qui l'entoure. Les partenaires travaillent sur des revêtements de biocéramique hydroxyapatite ou de verre bioactif. La solution proposée consiste en une couche en carbure de titane revêtue d'un polymère biorésorbable contenant des particules d'hydroxyapatite.

Une autre grande tendance consiste à exploiter les caractéristiques des matériaux dans de futurs biocapteurs, toujours plus spécifiques et sensibles. C'est notamment le cas du capteur du projet Sentimats mené par l'Institut Weizmann (Israël) jusqu'à fin 2004. « Grâce à sa surface active hybride organique/semi-conductrice, ce capteur déterminera la teneur en monoxyde d'azote de l'air exhalé par un asthmatique pour un meilleur contrôle de la maladie », précise Ron Naaman, de l'Institut Weizmann. Cette détection est basée sur la modification du potentiel électrique du semi-conducteur au contact du monoxyde d'azote.

Le projet Inas (mené par l'université de Bochum, Allemagne, jusqu'à mai 2005) concerne, lui, un biocapteur destiné à étudier certaines maladies neurodégénératives. Ce biocapteur permettrait d'analyser en temps réel le neurotransmetteur glutamate qui, en quantités excessives, serait lié à l'origine de la mort neuronale observée dans la maladie d'Alzheimer. Le matériau sensible est dans ce cas un polymère redox immobilisant l'enzyme glutamate oxydase.

Premiers résulats des nanobiotechnologies

D'autres sujets traitent des biopuces pour l'analyse biomédicale rapide et portable. C'est le cas des projets Biomic et Microprotein, tous deux menés par l'équivalent grec du CNRS. Le premier porte surtout sur le dispositif de lecture d'une puce en silicium, tandis que le second est dédié à l'adressage des oligonucléotides sur différents substrats.

Enfin, les nanobiotechnologies commencent à donner leurs premiers résultats. L'Institut de technologie de Lausanne mène ainsi un projet (sans acronyme) sur des nanocristaux semi-conducteurs fixés sur des protéines. Selon Jean-Edouard Moser, du département de chimie de cet institut, ces composés pourraient jouer le rôle d'agent photosensibilisant dans de futures thérapies photodynamiques. Ce type de traitement s'adresse plus particulièrement aux cancers et aux maladies de la peau.

Plus futuriste encore, le projet Mol Switch (auquel participent l'École normale supérieure et l'université Pierre-et-Marie-Curie, à Paris) cherche à réaliser un dispositif permettant d'étudier l'action d'une protéine sur une molécule unique d'ADN. Ce système est basé sur un nano-interrupteur biologique utilisant des nanotubes magnétiques, le tout sur un substrat en silicium... Avec ce dispositif, les chercheurs devraient connaître de plus près le fonctionnement des enzymes agissant sur l'ADN au sein de nos cellules.

50% en biotechnologies

Pourcentage des projets en cours à participation française dans le cadre du 5e PCRD : 50% en biotechnologies

BIOCÉRAMIQUEPOUR DES PROTHÈSES DE FORMES COMPLEXES

Biocerarp est le seul programme européen en cours sur les biomatériaux coordonné par un centre technique français. Le Centre de transfert de technologie céramique (CTTC), à Limoges, Haute Vienne, mène en effet ce vaste programme de près de quatre ans qui s'achève en septembre prochain. « Biocerarp porte sur un procédé rapide de production de prothèses pour opérations de chirurgie maxillo-faciale, explique Christophe Chaput, directeur général du CTTC. Ce type de prothèses permet de remodeler un visage après un accident ou un cancer. » Pour ce programme, le CTTC exploite son savoir-faire en stéréolithographie appliquée aux biocéramiques. Les premiers essais cliniques « Nous avons conçu des formulations d'hydroxyapatite et de phosphate tricalcique mélangées à une résine réticulable aux UV. La société belge Materialise, partenaire du projet, a réalisé un logiciel de CAO permettant au chirurgien de concevoir lui-même la prothèse. À partir de ces données 3D, la prothèse est produite sur mesure par stéréolithographie (sur du matériel 3D Systems), puis suivent des étapes de déliantage et de frittage. La procédure ne dure que deux ou trois heures. Le procédé donne en outre une prothèse présentant une porosité qui favorisera son ostéo-intégration. »Les partenaires médicaux du projet sont l'hôpital Necker à Paris et le CHU de Limoges. « Les premiers essais cliniques viennent tout juste de débuter en juin », conclut Christophe Chaput.

L'ESSENTIELLES AXES MAJEURS DE RECHERCHE

Textiles à base de chitine favorisant la cicatrisation - Protéines de soie pour implants orthopédiques - Ingénierie de tissus osseux et adipeux - Capteurs semi-conducteurs pour la détection de l'asthme - Traitements de surface favorisant l'ostéointégration d'un implant - Céramiques à gradient de fonction pour prothèses - Nanocristaux semi-conducteurs pour thérapie photodynamique

POLYMÈRE À EMPREINTE MOLÉCULAIREPOUR UN CAPTEUR OPTIQUE BIOMIMÉTIQUE

Le programme Mendis vise à concevoir un capteur optique biomimétique pour la détection et l'analyse des composés chimiques perturbateurs du système endocrinien présents dans l'environnement. Dans cette classe de molécules, on range notamment les pesticides organochlorés, les phtalates, le nonylphénol (employé pour la fabrication de certains plastiques)... Ce capteur est original par son double mode de fonctionnement : par reconnaissance moléculaire (pour déterminer la présence des composés perturbateurs du système endocrinien) et par procédé optique (pour en évaluer leur toxicité). La détection par reconnaissance moléculaire mime l'affinité sélective qui existe dans le domaine du vivant entre un antigène et un anticorps. Mais cette fois, il s'agit d'utiliser un polymère présentant une empreinte correspondant exactement à la molécule qu'on souhaite détecter (voir schéma). De bonnes propriétés physico-chimiques L'avantage majeur de cette technique par rapport aux tests immunologiques est leur bonne tenue en température et aux solvants organiques. La seconde composante de ce capteur est développée par le partenaire français de ce programme, le laboratoire de génie enzymatique et biomoléculaire du CNRS, à Villeurbanne, Rhône. « Nous avons conçu un dispositif à base de cellules de levures modifiées génétiquement dont la caractéristique est d'émettre une lumière en réponse au stress qu'elles subissent au contact de ces molécules », explique Loïc Blum, directeur du laboratoire.

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