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[Covid 19] Les trois points clés du candidat médicament pour lequel Xenothera a levé 7,8 millions d'euros

Alexandre Couto

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[Covid 19] Les trois points clés du candidat médicament pour lequel Xenothera a levé 7,8 millions d'euros

© Xenothera

La société nantaise Xenothera a annoncé le 15 juin avoir levée 7,8 millions d'euros pour financer les dernières étapes de la mise au point de son candidat médicament contre le covid-19, dont l'entrée en phase 2 d'essai clinique est prévue à la fin du mois de juin. Baptisée Xav-19, ce médicament repose sur un procédé innovant de production d'anticorps dits polyclonaux. Décryptage, en trois points, d'une technologie prometteuse.

1 – Une thérapie par anticorps contre le covid-19

Depuis sa création en 2014, Xenothera s’est lancée sur un marché prometteur : les médicaments à base d’anticorps. Ces traitements consistent à injecter à un patient des anticorps spécifiques à un agent pathogène, afin de permettre au corps lutter contre celui-ci. La start-up effectue déjà des essais clinique pour un traitement par anticorps destiné à faciliter les transplantations rénales. Dans le cadre de la lutte contre le covid-19, ces thérapies suscitent de grands espoirs pour éviter le passage de la maladie à une forme sévère. « L’injection d’anticorps doit permettre de mettre en place directement une immunité », résume Bernard Vanhove, directeur des opérations chez Xenothera.

Plusieurs traitements consistant à transférer le plasma sanguin d’un patient convalescent, dont le système immunitaire a combattu avec succès la maladie, à un malade, sont encore en cours d’évaluation, notamment dans l’essai clinique Coviplasm, dont l’Assistance publique - Hôpitaux de Paris (APHP) est l’instigateur principal.

Les premiers résultats de ces essais, menés sur des patients hospitalisés pour une pneumonie liée au SARS-CoV-2, sont encourageants. « Depuis maintenant quelques semaines la littérature scientifique montre que la transfusion de plasma permet une nette amélioration de l’état des malade », pointe Bernard Vanhove. « Il y a un effet spectaculaire de diminution de la charge virale et de l’inflammation qui en découle. »

2- Un traitement « polyclonal »

L'alternative au recours à du plasma de patients convalescents consiste à faire produire les anticorps désirés par des lymphocytes B. Cette production est généralement réalisée in vitro mais Xenothera procède différemment : in vivo, avec des animaux donneurs. L’avantage ? La capacité à produire des anticorps dits polyclonaux, c’est-à-dire issus d’une multitude de lignée de lymphocytes B. Par opposition aux anticorps mono-clonaux, qui proviennent quant à eux d’une seule lignée de lymphocytes B, sélectionnée et isolée in vitro pour industrialiser le processus.

« Les anticorps que nous produisons sont naturellement polyclonaux. Ils traduisent la complexité de la réponse de notre organisme face aux agents pathogènes », explique Bernard Vanhove. « Pour les neutraliser, notre corps produit un mix d’anticorps qui est capable de se lier à eux à des endroits différents. L’anticorps monoclonal ne peut en réalité s’attacher qu’à un seul épitope [partie d'un antigène reconnue par un anticorps ou un lymphocyte, ndlr] du virus ».

Les anticorps polyclonaux sont ce qui se rapproche le plus de la réponse réelle de l’organisme et sont plus efficaces sur les malades, avance la start-up. Cependant, cette mécanique du vivant permettant de produire ce cocktail immunitaire est « quasi impossible à reproduire en laboratoire ».

Les animaux donneurs - des cochons pour Xenothera - sont donc la meilleure solution pour produire ce type d’anticorps. Ceux-ci sont vaccinés avec un antigène d’intérêt afin de susciter la réaction immunitaire. Dans le cas du traitement anti-Covid-19, baptisé Xav-19, c’est un domaine de la protéine Spike du SARS-CoV-2 qui a été injecté aux animaux. Une prise de sang est ensuite réalisée pour récupérer le sérum chargé d’anticorps qui sera ensuite purifié selon un procédé mis au point par la société avant d’être administré au patient.

3 – Des anticorps animaux « glyco-humanisés»

Cependant le passage des anticorps animaux, dits hétérologues, à l’homme n’est pas une chose aisée, ce qui jusqu’à présent limite leur usage. « Ce transfert est généralement mal toléré par l’organisme humain. Il provoque une réaction bien connue – la maladie sérique – qui particulièrement invalidante ». Celle-ci provoque de fortes fièvres et paralyse les articulations, notamment la mâchoire. La technologie de Xenothera consiste à modifier génétiquement des animaux donneurs pour leur faire produire des anticorps qui ne seront pas reconnus comme étrangers par le corps humains, et donc mieux acceptés.

Pour y parvenir, la société utilise l’ingénierie génétique pour modifier la manière dont l’animal intègre certaines molécules aux anticorps. « Un anticorps est une glycoprotéine, constituée d’une protéine, d’acides aminés et de sucres, les hydrates de carbone. Nous savons que ce sont surtout ces sucres qui posent problème lors de l’administration chez l’homme, car ce dernier possède dans son plasma une quantité d’anticorps naturels contre ces sucres. Ils s’accrochent aux immunoglobulines d’origine animale et provoquent des maladies ».

Grâce à des ciseaux génétiques de type Crispr-Cas9, Xenothera a inactivé deux gènes de la famille des glycosyltransférases chez les animaux donneurs : les enzymes cytidine monophosphate N-acétyl hydroxylase (CMAH) et alpha 1,3 galactosyltransferase (GGT1). Ces deux gènes sont présents chez les animaux, mais pas chez l’homme. Une lignée de cochons a ainsi été transformée pour produire des anticorps dont la glycolisation est similaire à celle de l’homme au niveau des immunoglobulines.

« Ces anticorps sont dits « glyco-humanisés », ce qui nous permet d’utiliser directement les anticorps polyclonaux produit par les animaux, chez les patients atteints par le covid-19 », conclut Bernard Vanhove.

 

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