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[Cahier Technique] Vers la bio-impression de tissus humains fonctionnels

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[Cahier Technique] Vers la bio-impression de tissus humains fonctionnels

La bio-impression robotique, une stratégie viable pour la création de tissus directement sur les patients.

Associant impression 3D et ingénierie tissulaire, la bio-impression est devenue l’une des technologies les plus prometteuses du domaine médical. Les recherches s’orientent vers la création de tissus fonctionnels pour des applications cliniques.

Ces dernières années, l’ingénierie tissulaire a bénéficié des avancées rapides dans le domaine de la fabrication additive. En effet, des procédés fondés sur des techniques de « bio-­impression » sont apparus et se généralisent peu à peu dans les laboratoires. Ils permettent de créer des tissus vivants en additionnant des couches de biomatériaux entrant dans la composition physiologique du tissu que l’on souhaite reproduire. Ces biomatériaux sont mis en œuvre sous la forme d’une « bio-encre » qui apporte aux cellules une structure assurant à la fois leur maintien et leur positionnement spécifique dans l’espace. Associée à des conditions de culture spécifiques, cette bio-encre constitue un atout majeur pour guider le développement des cellules et ainsi générer des tissus de plus en plus complexes et différenciés. Cette complexité nouvelle des tissus est précieuse car elle permet de les fonctionnaliser de plus en plus.

Chaque tissu humain, même le plus anodin, remplit une fonction dans le corps. Elle découle à la fois de la composition ­physiologique du tissu, mais aussi de sa ­structure. Par exemple, les tissus des os ou des dents peuvent offrir de grandes propriétés mécaniques pour assurer leur fonction, et ceux de la peau et des autres épithéliums possèdent des structures permettant une protection contre les agents pathogènes extérieurs ou contre la perte d’eau massive. Le positionnement en 3D de la structure de certaines cellules permet de doter le tissu d’activités spécifiques (comme la sécrétion). Au fur et à mesure des développements techniques de la bio-impression et de l’avancée des connaissances, ce champ de l’impression 3D est devenu un domaine transdisciplinaire, combinant l’ingénierie tissulaire, la science des matériaux, la biologie cellulaire et la biochimie. L’objectif est aujourd’hui de développer des tissus pleinement fonctionnels pouvant entrer dans la fabrication d’organes imprimés en 3D.

1. Des technologies opérationnelles

Il existe aujourd’hui trois grandes techniques de bio-impression : le jet d’encre, l’extrusion et le dépôt par expulsion laser (fig. 1). Chacune de ces techniques présente des avantages et des inconvénients, liés en particulier à la résolution obtenue, à la capacité à produire des tissus de grande taille et à la cytotoxicité du procédé. Le dépôt par laser est la technique offrant la plus haute résolution (0 à 50 µm, avec un dépôt de cellule unique) sans toutefois permettre d’atteindre des objets de taille physiologique (de plusieurs centimètres). De son côté, la technique de l’impression par jet d’encre possède une résolution intermédiaire (50 à 100 µm). Elle permet d’obtenir des objets centimétriques, soit la taille des tissus. Enfin, l’extrusion affiche la résolution la plus basse (autour de 100 µm) mais permet, grâce à la rhéologie des bio-encres utilisées, d’imprimer des objets vivants de taille décimétrique.

Fig 1

Ces technologies ont beaucoup évolué ces dernières années et des fabricants fournissent maintenant des bio-imprimantes intéressantes. Elles ont été le socle des nombreuses preuves de concept produites dans le domaine de l’ingénierie tissulaire. On notera, par exemple, plusieurs impressions de peaux complexes, de vaisseaux sanguins, de cartilages ou encore d’une rétine. Certains des tissus bio-imprimés ont également été implantés in vivo afin d’en démontrer la fonction biologique, mais il ne s’agit toujours que de tissus et non d’organes complets.

Le frein à la bio-impression d’organes fonctionnels complets pouvant être réimplantés reste la vascularisation des tissus bio-imprimés. En effet, elle permettrait de lever deux verrous majeurs. D’une part, le maintien en vie des objets imprimés tout au long de la maturation de l’organe (qui peut prendre plusieurs semaines) grâce à la perfusion de milieu nutritif au sein de l’objet. D’autre part, la création d’un réseau vasculaire doté d’une certaine résistance pourrait rendre possible des opérations de microchirurgie permettant le raccordement de veines ou d’artères (anastomose) lors de l’implantation.

2. Le défi de la conservation des cellules

Afin de fabriquer des tissus vivants et potentiellement implantables chez l’être humain, il est nécessaire d’y inclure des cellules vivantes, mais surtout de les garder vivantes. Elles sont bien sûr importantes, car ce sont elles qui amènent la fonctionnalité et la spécificité aux tissus, soit grâce à leurs fonctions propres, soit par leur positionnement. Cependant, les techniques de bio-impression sont des procédés pouvant être traumatisants pour les cellules et les conduire à des endommagements de différentes natures : lyse, nécrose, apoptose, sénescence, dérive phénotypique, délétion, mutation ou encore perte de fonction physiologique. Ainsi, il est vital de trouver un équilibre entre le traumatisme appliqué aux cellules et les performances du procédé de bio-impression.

Ce point d’équilibre est déterminé d’une part par les paramètres de bio-impression, comme le débit de matière, les équipements (forme et diamètre de buse), la vitesse ou encore la résolution d’impression, et d’autre part par les propriétés rhéologiques de la bio-encre. Ces deux facteurs génèrent des contraintes – comme la pression autour de la surface membranaire – sur les cellules, à l’origine de leur possible endommagement. Mais il est à noter que plus la contrainte est forte, plus les cellules risquent d’être endommagées ou traumatisées (fig. 2).

 

Fig. 2

La contrainte peut avoir des conséquences immédiates, comme la lyse des membranes entourant les cellules et donc leur mort, mais aussi des conséquences dites programmées. Ceci est notamment le cas pour l’apoptose, la mort programmée et différée, mais aussi le changement phénotypique. Ce dernier effet est plus insidieux puisqu’il entraîne un changement de fonctionnalité des cellules bio-imprimées qui vont par exemple passer d’un phénotype « fibroblaste de peau » à un phénotype « fibroblaste cicatriciel », dont les comportements seront très différents. L’effet sur le tissu obtenu sera alors important et les fonctionnalités désirées ne pourront être obtenues. Afin de diminuer, voire annuler, le risque d’endommagement des cellules lors de leur utilisation en bio-impression, il est important de comprendre la formation des champs de contraintes autour des cellules. Cette compréhension passe avant tout par une analyse approfondie du comportement rhéologique des bio-encres.

Dotées majoritairement d’un comportement de seuil à l’écoulement permettant le maintien de l’objet en cours d’impression, les bio-encres sont des hydrogels présentant des résistances au cisaillement (viscosité) plus ou moins importantes. Vulgairement, les bio-encres sont des pâtes plus ou moins épaisses et c’est là tout l’enjeu de l’endommagement des cellules. Pour comprendre le lien entre viscosité, contrainte et risque d’endommagement des cellules au sein des techniques de bio-impression, il suffit de faire l’analogie avec des personnes entrant dans un couloir. Ce dernier représente les buses de dépôt ou d’éjection, les personnes figurent les cellules et l’environnement correspond à la bio-encre. Si nous prenons l’exemple d’un couloir[…]

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