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Bientôt des médicaments pour votre profil génétique

M. L. T.

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Bientôt des médicaments pour votre profil génétique

La puce à ADN AmpliChip CYP 450 de Roche Diagnostics permet d'analyser les variations génétiques d'un patient à partir d'une goutte de sang.

© D.R.

La pharmacogénomique vise à optimiser l'efficacité des traitements et leur sécurité d'emploi.

En France, environ 3 % des hospitalisations sont liées à des accidents médicamenteux. Ce chiffre qui fait froid dans le dos s'explique en partie par le fait que nous ne sommes pas tous égaux devant les médicaments en raison de notre profil génétique. Si pour la majorité des patients, un traitement donné fonctionne bien, il est totalement sans effet chez certains et toxique, voire mortel, pour d'autres. Or les accidents médicamenteux passent de moins en moins inaperçus. Trois géants de la pharmacie mondiale en ont fait les frais et ont même été contraints de retirer du marché des produits qui avaient représenté d'immenses investissements : Bayer pour son traitement anticholestérol Baycol ainsi que Merck et Pfizer pour leurs anti-inflammatoires respectifs Vioxx et Bextra.

Analyser les gènes pour affiner le traitement

Les accidents médicamenteux s'expliquent en partie par l'existence de variations génétiques (ou polymorphismes) chez les individus. En effet, certains gènes sont directement impliqués par les enzymes qu'ils produisent, dans le transport ou le métabolisme des médicaments. Qu'une infime variation apparaisse au niveau de leur séquence et la réponse à un traitement peut s'en trouver fortement modifiée. Les gènes en question joueront alors mal leur rôle et le médicament risquera d'être inefficace ou, pire, de s'accumuler dangereusement dans l'organisme.

Le métabolisme des médicaments a lieu essentiellement dans le foie sous l'action du cytochrome P450, une enzyme qui catalyse l'oxydation, étape importante de la biotransformation. Le terme cytochrome regroupe en fait une trentaine d'iso-enzymes dont les plus impliquées dans la biotransformation des médicaments sont les 2C9, 2C19 et 2D6. Les chercheurs étudient donc surtout les polymorphismes qui peuvent modifier l'action de ces dernières. Par exemple, ils ont découvert que des variants du 2C9 réduisent l'activité de l'enzyme, ce qui nécessiterait d'adapter le dosage d'un médicament chez un patient qui en est porteur.

Roche Diagnostics (Bâle, Suisse) est le premier à avoir su exploiter concrètement ce type de données complexes. À partir de la technologie de puces à ADN d'Affymetrix (Santa Clara, Californie), la société a conçu la puce AmpliChip CYP 450 qui analyse les gènes 2D6 et 2C19 d'un patient à partir d'une goutte de son sang. Les résultats du test permettent alors au médecin de sélectionner les médicaments et de fixer les doses personnalisées en vue de traiter des maladies cardiaques, les cancers ou la douleur. Par ailleurs, la société suisse poursuit sa démarche dans le cadre d'un partenariat avec la clinique Mayo (Rochester, Minnesota). Ce programme vise le développement d'un prototype d'outil informatisé de pharmacogénomique appliqué à la psychiatrie. Sur la base des informations obtenues avec la puce AmpliChip CYP 450, ce prototype proposera aux médecins des informations sur la sélection et la posologie de médicaments parmi un éventail de molécules psychotropes.

Décrypter rapidement et à faible coût un génome

Des tests sont aussi développés chez les groupes pharmaceutiques. Notamment chez GlaxoSmithKline qui travaille sur un système apte à déterminer quels patients atteints du sida pourront recevoir son traitement Ziagen, sachant que 5 % d'entre eux risquent de développer des réactions d'hypersensibilité sévères. À l'Inserm, des chercheurs de l'unité toxicologie moléculaire ont identifié des polymorphismes liés aux effets variables de la prise d'anticoagulants du type antivitamine K. Un sujet très sensible puisque certains patients traités risquent des hémorragies ou une thrombose. La même équipe de l'Inserm travaille également sur la variabilité des réponses à des prises d'immunosuppresseurs, d'anticancéreux ou d'antidépresseurs.

Enfin, de formidables perspectives pour la prescription personnalisée de médicaments sont ouvertes par les récents progrès dans le domaine de lecture rapide d'ADN. Qu'un malade ne donne plus une goutte de son sang à analyser mais arrive chez son médecin avec sa propre carte d'identité génétique est tout-à-fait envisageable. Plusieurs laboratoires s'y attellent avec, comme contrainte, de développer une technologie peu coûteuse. En France, Genome Express (Grenoble, Isère) se positionne sur ce créneau et développe une technique permettant de décrypter rapidement un génome. Aux États-Unis, la société 454 Life Sciences (Branford, Connecticut) propose un kit basé sur le pyroséquençage, une technologie qui combine miniaturisation, automatisation et multiplication du nombre de fragments étudiés en même temps. Les biologistes s'accordent alors sur le fait qu'il ne faudra pas dépasser le chiffre de 1 000 dollars pour séquencer un génome humain : un but qui pourrait être atteint d'ici quatre à cinq ans.

L'ESSENTIEL

- Les malades répondent différemment à un même traitement en raison des variations de leurs gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments. - Roche Diagnostics est la première société à commercialiser une puce à ADN dédiée à la pharmacogénomique. - Des outils de séquençage rapide du génome rendent possible la réalisation de cartes individuelles d'identité génétique.

VOUS AVEZ DIT PHARMACOMÉTABONOMIQUE ?

Des chercheurs de l'Imperial College (Londres, Grande-Bretagne), de l'université d'Umea (Suède) et de Pfizer développent le concept de pharmacométabonomique. Cette approche de médecine personnalisée tient compte à la fois du profil génétique des patients (comme le fait la pharmacogénomique) mais aussi de facteurs environnementaux. En effet, des paramètres comme la flore microbienne, l'âge ou le régime alimentaire sont connus pour avoir un impact sur l'absorption, la distribution et le métabolisme des médicaments. - Cette nouvelle approche combine l'analyse par RMN des métabolites (produits intermédiaires formés au cours du métabolisme cellulaire) présents dans les fluides biologiques, et la modélisation informatique.

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