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AstraZeneca : les thromboses pourraient être provoquées par des protéine Spike anormales

Coline Buanic

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AstraZeneca : les thromboses pourraient être provoquées par des protéine Spike anormales

© AstraZeneca

Les rares cas de thromboses survenus après l’administration du vaccin AstraZeneca pourraient être déclenchés par la production de protéines Spike altérées capables de sortir des cellules pour aller dans le sang. C'est l'hypothèse avancée par une équipe allemande dans un préprint paru le 26 mai. En cause : la conception de la séquence d'ADN codant pour Spike qui est insérée dans le génome de l'adénovirus. Des points restent à être éclaircis et le mécanisme prouvé chez l’humain.

Une piste de plus à examiner. Après l’hypothèse d'une injection intraveineuse accidentelle du vaccin, présentée le 25 mars par le collectif de chercheurs et médecins français « Du côté de la science » sur leur site, des chercheurs allemands proposent une nouvelle explication potentielle aux rares cas de thrombose survenus quelques jours après injection du vaccin AstraZeneca.

En cause : la production accidentelle de variants solubles de la protéine Spike du SARS-CoV-2 dans les cellules. La solubilité de ces variants de Spike leur permettrait de traverser la membrane cellulaire et de passer dans le sang pour déclencher la cascade de réactions aboutissant à la thrombose. Ce nouveau mécanisme a fait l’objet, le 26 mai, d’un préprint publié sur la plateforme Research Square. Baptisé par les auteurs (« syndrome de l’imitation de la Covid-19 induite par un vaccin », soit VIC19M en abrégé), il n’a pas encore fait l’objet d’un examen par les pairs.

Pour rappel, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a confirmé l’existence d’un risque « très rare » de thrombose atypique associé au vaccin d’AstraZeneca, renommé VaxZevria le 25 mars. Ont ainsi été déclarés au 27 mai, en France, « 47 cas de thrombose atypique, dont 12 décès » depuis le début de la vaccination, sur un total de près de 4,9 millions d’injections. La Haute Autorité de Santé a d’ailleurs recommandé de réserver le vaccin AstraZeneca aux personnes de 55 ans et plus.

Un virus à ADN avec le gène d’un virus à ARN

Pour Éric Billy, chercheur en immuno-oncologie à Strasbourg et membre du collectif « Du côté de la science », le « syndrome VIC19M » décrit dans le préprint présente des limites mais constitue « une hypothèse tout à fait intéressante ». Loin de s’opposer à celle d’une mauvaise injection, les deux théories pourraient se compléter.

Le mécanisme proposé par les chercheurs allemands repose, au fond, sur un constat très simple : le SARS-CoV-2  est un virus à ARN, tandis que les adénovirus contiennent de l’ADN. Or les vaccins tels qu’AstraZeneca, Spoutnik V, ou celui de Janssen (filiale de Johnson & Johnson), sont constitués d’adénovirus recombinants (ou modifiés) afin de servir de vecteurs à un fragment du matériel génétique du coronavirus. L’objectif : faire fabriquer la fameuse protéine Spike par les propres cellules des personnes vaccinées pour que soit stimulé le système immunitaire, protégeant le patient en cas d'infection par le SARS-CoV-2.

Pour cela, les gènes permettant la multiplication des adénovirus dans les cellules humaines ont été supprimés et un gène codant la protéine Spike du SARS-CoV-2 intégré à leur place. C’est le design de cette séquence d’ADN, synthétisée artificiellement à partir de l’ARN du coronavirus, qui poserait problème. Pour comprendre pourquoi, il faut se pencher sur la différence majeure entre virus à ADN et virus à ARN.

Dans le premier cas, le matériel génétique transporté par le virus pénètre jusque dans le noyau des cellules humaines (sans que notre ADN ne puisse être modifié). Toutes les étapes de l’expression génétique menant à la synthèse des protéines sont donc suivies (voir le schéma ci-dessous). À l’inverse, l’ARN d’un virus tel que le SARS-CoV-2 est injecté dans le cytoplasme de la cellule : il passe uniquement par l’étape finale de la traduction. Déjà fonctionnel, il n’a pas à subir l’étape de maturation et ses « modification post-transcriptionnelle » au sein du noyau.

 

Les processus de l’expression génétique, des gènes aux protéines

Des modifications non désirées

Dans le cas des adénovirus recombinants des vaccins à vecteurs viraux, « le fragment d’ADN dérivé d’un virus à ARN [le gène codant la protéine Spike, ndlr] n’est pas optimisé pour être transcrit au sein du noyau », résume le préprint. Un type de modification post-transcriptionnelle en particulier, l’épissage, a focalisé l’attention des chercheurs. Il s’agit du processus de coupures et de ligatures par lequel certaines régions dites « introns » sont excisées du brin de pré-ARNm pour constituer l’ARNm mature. Car comment éliminer les bonnes régions si elles n’existent pas ?

L’hypothèse avancée par l’équipe allemande repose sur le postulat suivant : « Des événements d’épissage non désirés viennent perturber la transcription de la séquence codant la protéine Spike. L’immense majorité d’entre eux entraînent la formation de variants tronqués de la protéine, qui ont perdu leur région d’ancrage à la membrane cellulaire. » D’où la formation de protéines Spike solubles.

Les expériences menées par l’équipe allemande in silico (via des simulations sur ordinateur) et in vitro semblent confirmer la présence de sites favorisant l’épissage au sein de la séquence codant la protéine Spike, le déroulement d’événements d’épissage non désirés, ainsi que la formation de protéines Spike solubles.

« L’hypothèse tient la route sur le plan moléculaire, confirme Éric Billy. Elle pourrait indiquer que le design de la construction génétique n'a pas été suffisamment contrôlé. Les réactions d’épissages peuvent être prévues et évitées. » Et Rolf Marschalek, dernier auteur du préprint, de marteler : « Si vous utilisez un gène provenant d’un virus à ARN, assurez-vous de l’absence de sites d’épissages avant de l’intégrer à une structure adénovirale. »

La question du passage dans le sang

Reste que la suite du mécanisme, après la fabrication des variants solubles de la protéine Spike, mérite quelques éclaircissements. Dans le « syndrome VIC19M », les variants se lient aux récepteurs ACE2 à la surface des cellules endothéliales (dans les vaisseaux sanguins, donc), ce qui provoque des réactions immunitaires adverses à l’origine des thromboses. « Mais il manque une étape essentielle, s’étonne Éric Billy. Comment les variants solubles de Spike atteignent-ils le sang en quantité suffisante pour induire une thrombose alors que l'injection est théoriquement intra-musculaire ? » D’après Rolf Marschalek, chercheur en biochimie, « les variants Spike sont automatiquement sécrétés à l’extérieur des cellules. Une fois dehors, ils entrent tôt ou tard dans le système sanguin. » Une explication « vague » qui convainc peu son confrère français.

« Le passage dans le sang ne se fait pas aussi simplement que cela. Le milieu extracellulaire du muscle devient le lieu d'une inflammation majeure suite à l'injection d'adénovirus [contenus dans le vaccin, ndlr]. Des cellules immunitaires affluent, et en particulier des macrophages [des globules blancs, ndlr] qui patrouillent et qui, par leur fonction, vont en partie éliminer les variants de Spike », commente Éric Billy. Seule une fraction des variants de protéine Spike sécrétés parviendraient à rejoindre le système lymphatique, puis le sang. « Ce n’est pas impossible, admet le chercheur. Mais pour que cela entraîne les réactions inflammatoires d’ampleur que l’on observe chez les patients, il faudrait vraiment une production de protéines Spike solubles massive. »

Un lien avec l’hypothèse de l’injection intraveineuse ?

Pour résoudre la question du passage dans le sang, le membre du collectif « Du côté de la science » invoque une autre piste… l’injection intraveineuse du vaccin. « Si les adénovirus recombinants sont injectés dans le sang, ils peuvent infecter les cellules endothéliales [cellules de la paroi des vaisseaux sanguins, infectées ici à la place des cellules du muscle ndlr]. Les protéines Spike solubles seraient ensuite directement sécrétées dans le sang et pourraient se fixer sur les récepteurs ACE2 de ces mêmes cellules endothéliales. Ce serait un système en boucle, et cela pourrait expliquer le côté explosif de ces thromboses », détaille Éric Billy.

Il faut dire que les deux hypothèses sont loin d’être contradictoires. Toutes deux mentionnent la possible implication de la cascade immunitaire dite du « système du complément » et du mécanisme de défense « NET » (Neutrophil extracellular traps) dans le déclenchement des thromboses. Et si l’une des études sur lesquelles s’appuie le préprint allemand (parue en 2020 dans Annals of Diagnostic Pathology) décrit bien le déclenchement de fortes réactions inflammatoires par des protéines Spike solubles, l’expérience a consisté à injecter ces dernières chez des souris… dans une de leurs veines.

Rolf Marschalek, lui, préfère relier le « syndrome VIC19M » à d’autres hypothèses. « Nous pensons qu’il s’agit en effet d’un ensemble plus large que notre seul concept d’épissage : l’hypothèse VITT [le phénomène qui mène à une réduction des plaquettes et un état pro-thrombotique, ndlr] rend les anticorps responsables de la thrombocytopénie ; les impuretés retrouvées dans les vaccins causent des réactions inflammatoires ; nos variants solubles de Spike pourraient être le point de cristallisation [des réponses immunitaires, ndlr] qui déclencherait les événements thrombotiques. »

Poursuite des recherches

Quoi qu’il en soit, le mécanisme décrit dans ce préprint, comme toutes les autres hypothèses évoquées, doit continuer à être étudié et reste à confirmer expérimentalement. L’hypothèse des variants solubles de la protéine Spike produites par un épissage indésirable « a seulement été vérifiée in vitro. Il serait intéressant d'étudier des biopsies ou des prises de sang de patients qui ont fait ces thromboses pour y chercher la présence de ces variants solubles de Spike », propose Éric Billy.

Rolf Marschalek et ses collègues ont d’ailleurs commencé à analyser les différents types de variants de protéine Spike produits dans des cultures de cellules. Ils prévoient ensuite d’étudier les potentiels dangers de chaque type chez l’animal.

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